皮膚癌の微小環境における免疫逃避と進展に関わる細胞外基質の役割の解明

阐明细胞外基质在皮肤癌微环境中免疫逃逸和进展中的作用

基本信息

批准号：
21K08321
负责人：
尾山徳孝
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、昨年までの検討課題である以下の２項目を主たる目的として、さらに詳細に検討を行ってきた。① extracellular matrix molecule 1 (ECM1) 依存的な皮膚癌の運動機能転換および免疫回避能と連動する癌微小環境の変化を解析し、ECM1の癌間質制御分子としての可能性を検討する、②ECM1分子の挙動と連動する皮膚の細胞外基質を特定し、これらを標的とした新たな皮膚癌の治療応用への展開を模索する。①の目的を達成するため、ECM1欠損マウスに数種類の皮膚由来癌細胞株（有棘細胞癌細胞、黒色腫細胞）を植え付け、癌細胞の局所維持と進展機構の解析を試みた。すなわち、まずはコンベンショナルな手法でECM1遺伝子欠損マウスを作成することに挑戦した。しかしながら、予想されたごとく通常の遺伝子ノックアウト法では全例が胎生期に死亡することが確認された。これにより、ECM1が単なる疾患感受性遺伝子としてではなく、発生学的にも重要な分子であることが確証された。次の手段として、1) コンディショナルノックアウト法による臓器特異的なECM1欠損状態を作成する手法、さらに2)培養皮膚線維外細胞をsiRNA法を使ってECM1遺伝子のみを欠損させる手法の異なる実験系へ切り替えながら、実験を継続中である。ECM1遺伝子のノックアウトヒトモデルである皮膚粘膜ヒアリノーシスは、常染色体劣性遺伝形質であるが、胎児致死や生命予後には殆ど影響を及ぼさない遺伝病であることから、今回の結果はマウスのものとは異なることが分かった。ECM1がヒトとマウスの種間で異なる作用を持つ分子である点は、非常にユニークな検討結果である。この視点から、さらにECM1の未知なる生体内機能を模索していく予定である。

这项研究对以下两个主要目标进行了进一步的详细考虑，这些目标是去年讨论的问题。 1）细胞外基质分子1（ECM1）：分析与运动功能变化和皮肤癌的免疫逃避能力相关的癌症微环境的变化，并检查ECM1作为癌症基质调节分子的潜力； 2）确定与ECM1分子行为相关的皮肤细胞外基质，并探索针对这些针对这些分子的新皮肤癌治疗应用的新发展。为了实现1种目标，将几种类型的皮肤癌细胞系（鳞状细胞癌细胞，黑色素瘤细胞）植入了ECM1缺陷型小鼠中，并尝试了局部维持癌细胞以及进展机制的分析。换句话说，我们首先尝试创建使用常规技术缺乏ECM1基因的小鼠。但是，正如预期的那样，已经证实，在胎儿生命期间，通常的所有情况下，通常的基因敲除方法将导致死亡。这证实了ECM1是胚胎学上重要的分子，而不仅仅是疾病易感基因。接下来的步骤是继续实验系统，其中1）使用条件敲除方法创建器官特异性的ECM1缺乏态，而2）是切换到不同的实验系统，在该系统中，使用siRNA方法，培养的二含二含有ECM1基因缺乏。 Mucocutanous Lamina是ECM1基因的敲除人类模型，是一种常染色体隐性性状，但它是一种遗传疾病，对胎儿致死性或生命预后几乎没有影响，并且发现这项研究的结果与小鼠中的结果有所不同。 ECM1是人类和小鼠物种之间具有不同作用的分子这一事实是一个非常独特的发现。从这个角度来看，我们计划探索ECM1的体内功能未知的。