人细胞质氨基酰-tRNA合成酶的研究

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基本信息

项目摘要

氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）是蛋白质生物合成的关键酶类，aaRS对相关 tRNA和氨基酸的精确识别，保证遗传密码从基因到蛋白质的精确翻译。研究aaRS具有重要的生物学意义。随着研究深入发现某些aaRS为了识别相似的氨基酸具有编校功能，但人细胞的aaRS的编校功能鲜有研究。人细胞质内多种aaRS形成大分子复合物（MSC），但对MSC的功能知之甚少。本研究将研究MSC的aaRS组分的延伸肽段的功能,比较它们与原核对应aaRS的识别底物的差异;拆分MSC中双功能脯氨酰-谷氨酰氨酰-tRNA合成酶，研究双功能酶在MSC存在的必要性。以人亮氨酰-、精氨酰-和脯氨酰-tRNA合成酶为重点研究其合成和编校功能的结构基础，比较它们与原核aaRS的差异。通过这些研究将为我们以aaRS的合成和编校活性中心为靶设计新型抗菌素提供理论依据。另外，在研究中注意发现研究对象的其它功能。

结项摘要

圆满超额完成预定研究计划。在人细胞质氨基酰-tRNA合成酶大分子复合物(MSC)组分的研究方面：建立了MSC各组分基因克隆和表达系统，研究了精氨酰-和苏氨酰-tRNA合成酶(ArgRS和ThrRS)的N-末端延伸的功能，发现人细胞质亮氨酰-tRNA 合成酶(hcLeuRS)编校非对应氨基酸的模块式途径，揭示了人细胞质ArgRS(hcArgRS) 结合血红素并抑制其催化活力的机理，研究了人细胞质类脯氨酰-tRNA合成酶编校结构域的HsProX对氨基酰-tRNA的质量控制；筛选到不抑制hcLeuRS而专一抑制病原菌LeuRS活力的化合物，初步对hcLeuRS进行了晶体学研究。hcLeuRS与其他来源的LeuRS结构域的功能比较研究方面:研究了亮氨酸专一结构域1的功能，比较了hcLeuRS和贾弟虫LeuRS(GlLeuRS)特异的真核插入ESI)元件的功能，揭示了不同LeuRS的CP1结构域行使编校功能的结构基础。在LeuRS的编校功能的机制和途径研究中:阐明hcLeuRS与原核细胞LeuRS都具有依赖tRNA的转移前编校功能, 发现LeuRS结构域之间的通讯机制参与调节了tRNA依赖的转移前编校活力, LeuRS氨基酰化和编校活力被tRNALeu的3’末端在分子内摆动所平衡。在LeuRS功能与tRNA的关系研究中:发现LeuRS的功能受tRNALeu的3’端影响，研究了溶液状态下LeuRS与tRNALeu相互作用及动力学，利用基因敲除菌株在体内研究了tRNALeu的对LeuRS功能的影响，探讨了人线粒体tRNALeu致病突变体的功能改变可能是致病的原因。还研究了无编校结构域运动型支原体LeuRS的催化和编校机理。这些研究结果对人细胞质中人细胞质氨基酰-tRNA合成酶，特别是LeuRS的功能有了更加深入和全面的了解,还为设计合成以LeuRS为靶的抗菌素提供了理论依据。以上研究结果以通讯作者发表标注资助SCI的研究论文18篇，总影响因子109.18，篇均6.02；在国内核心刊物上发表综述4篇。申请发明专利1项。培养博士研究生15名，其中7名已获博士学位。培养博士后1名，3名助研晋升副研究员。21人次获各类奖项。国际合作交流方面，来访合作研究和做学术报告 9人次，出访合作研究6人次。21人次在国内外学术会议报告17次。举办国内会议2个。经费收支平衡。

项目成果

期刊论文数量（22）
专著数量（0）
科研奖励数量（23）
会议论文数量（17）
专利数量（0）
A naturally occurring nonapeptide functionally compensates for the CP1 domain of leucyl-tRNA synthetase to modulate aminoacylation activity
天然存在的九肽在功能上补偿亮氨酰-tRNA 合成酶的 CP1 结构域以调节氨酰化活性
  • DOI：
    10.1042/bj20111925
  • 发表时间：
    2012-04-15
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Tan, Min;Yan, Wei;Wang, En-Duo
  • 通讯作者：
    Wang, En-Duo
Modular pathways for editing non-cognate amino acids by human cytoplasmic leucyl-tRNA synthetase.
人细胞质亮氨酰-tRNA合成酶编辑非同源氨基酸的模块化途径
  • DOI：
    10.1093/nar/gkq763
  • 发表时间：
    2011-01
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Chen X;Ma JJ;Tan M;Yao P;Hu QH;Eriani G;Wang ED
  • 通讯作者：
    Wang ED
Studying base pair open-close kinetics of tRNALeu by TROSY-based proton exchange NMR spectroscopy
通过基于 TROSY 的质子交换核磁共振波谱研究 tRNALeu 的碱基对开闭动力学
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    FEBS letters
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Zhan-Xi Hao;Min Tan;Chang-Dong Liu;Rui Feng;En-Duo Wang;Guang Zhu
  • 通讯作者：
    Guang Zhu
tRNA-dependent Pre-transfer Editing by Prokaryotic Leucyl-tRNA Synthetase
原核亮氨酰-tRNA合成酶的tRNA依赖性预转移编辑
  • DOI：
    10.1074/jbc.m109.060616
  • 发表时间：
    2010-01-29
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Tan, Min;Zhu, Bin;Wang, En-Duo
  • 通讯作者：
    Wang, En-Duo
谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶的非经典功能——炎症相关基因特异性的翻译沉默
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姚鹏;王恩多
  • 通讯作者：
    王恩多

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其他文献

氨基酰-tRNA合成酶与神经退行性
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    生物化学与生物物理进展, 34(6), 418-422,2007。(IF 0.191)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱斌;王恩多
  • 通讯作者：
    王恩多
tRNA来源的小片段RNA——新的基因表达调控因子
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    王恩多
大肠杆菌精氨酰-tRNA合成酶的Lys378和Lys381的点突变研究
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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大肠杆菌精氨酰-tRNA合成酶高表达条件的优化及酶的纯化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    生物化学与生物物理学报
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    --
  • 作者：
    黄意巍;王恩多;王应睐
  • 通讯作者：
    王应睐
tRNA转录后修饰的功能及其与人类疾病的关系
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周觅;刘如娟;王恩多
  • 通讯作者：
    王恩多

其他文献

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王恩多的其他基金

tRNA反密码环上m5C修饰的分子机制和功能研究
  • 批准号：
    31870811
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目
大肠杆菌氨基酰-tRNA合成酶的乙酰化
  • 批准号：
    31570792
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目
链霉菌两类亮氨酸tRNA与相关蛋白质的相互作用
  • 批准号：
    91440204
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    300.0 万元
  • 项目类别：
    重大研究计划
tRNA对蛋白质合成质量控制的作用及其新功能的研究
  • 批准号：
    31130064
  • 批准年份：
    2011
  • 资助金额：
    300.0 万元
  • 项目类别：
    重点项目
贾第虫亮氨酰-tRNA合成酶及其与tRNA的相互作用研究
  • 批准号：
    30670463
  • 批准年份：
    2006
  • 资助金额：
    32.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
超耐热菌亮氨酸tRNA与亮氨酰-tRNA合成酶相互作用重要碱基的研究
  • 批准号：
    30570380
  • 批准年份：
    2005
  • 资助金额：
    30.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
哺乳动物细胞氨基酰-tRNA合成酶的研究
  • 批准号：
    30330180
  • 批准年份：
    2003
  • 资助金额：
    115.0 万元
  • 项目类别：
    重点项目
涉及LeuRS校正功能的亮氨酸tRNA的碱基研究
  • 批准号：
    30270310
  • 批准年份：
    2002
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
大肠杆菌和超耐热菌亮氨酰-tRNA合成酶的肽段重组研究
  • 批准号：
    30170224
  • 批准年份：
    2001
  • 资助金额：
    18.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
大肠杆菌精氨酰tRNA合成酶基因的表达调空
  • 批准号：
    39670412
  • 批准年份：
    1996
  • 资助金额：
    10.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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相似海外基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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