tRNA对蛋白质合成质量控制的作用及其新功能的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31130064
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    300.0万
  • 负责人：
    王恩多
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C0509.生物学过程与代谢
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2016-12-31

项目摘要

细胞中，tRNA由氨基酰-tRNA合成酶(AaRS)催化负载对应的氨基酸生成氨基酰-tRNA，将氨基酸携带到核糖体上参与蛋白质合成。AaRS对tRNA的精确识别取决于tRNA的正确构象以及其中关键识别元件。tRNA误载氨基酸将导致蛋白质合成受阻或新生多肽链发生氨基酸序列突变，造成细胞凋亡及病变。AaRS对tRNA的正确识别是蛋白质合成的关键、限速及质量控制步骤，是一切生命活动的基础。运用体外实验手段，作为蛋白质的AaRS已进行了较深入的研究，但对tRNA的研究相对较少。本项目将用体内、外实验，从核酸角度研究tRNA在蛋白质合成及其质量控制的重要作用及机理。最新研究表明，tRNA是人细胞内一系列小分子非编码RNA(tsRNA)的前体，参与基因表达调控，本项目也将探索tsRNA（tRNA-derived small RNA）的发生途径及其基因调控的机理及意义，争取在这一新研究领域中有所发现。

结项摘要

圆满超额完成预定研究计划。尤其是在tRNA对蛋白质合成质量控制的作用方面获得了一系列有意义的原始创新研究结果。成功构建了酵母tRNALeu基因敲除菌株，用该菌株通过建立tRNALeu 随机突变库，筛选并发现了在酵母体内若干影响tRNALeu(UAG)转录、与亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)的氨基酰化和编校功能有关的关键碱基，通过基因定点突变得到带有修饰碱基的酵母tRNALeu (UAG)变种，在体外研究tRNALeu功能，得到的体内、外相符的数据。揭示了tRNALeu的功能与LeuRS各结构域的关系。研究了特殊来源的tRNALeu与LeuRS的相互作用机制。以上研究加深了人们对tRNA的结构与aaRS精确相互作用对蛋白质生物合成进行质量控制的理解。研究了人线粒体tRNALeu某些致病性突变体结构和功能，为揭示这些点突变引起疾病的原因提供了线索。还研究了tRNA修饰酶（TrmL和TrmJ）对tRNA的识别机制，鉴定了影响修饰的tRNA分子上的元件，tRNA转录后的修饰是其行使功能对蛋白质生物合成进行质量控制的重要步骤，该研究使我们认识到tRNA专一位点的修饰酶对修饰位点和其他元件要求的复杂性。在体外观察到 tRNALeu在Dicer的作用下可以生成约20nt的小RNA，其作用机理和体内的功能正在探索之中。此外，在研究中发现一些新的科学问题，对此进行了研究，包括：tRNAThr与苏氨酰-tRNA合成酶（ThrRS）相互作用对蛋白质合成的质量控制；tRNA与类脯氨酰-tRNA合成酶(ProRS)功能研究；人细胞质中多aaRS复合物（MSC）受钙蛋白酶水解调控其组分氨基酰化tRNA的功能。.以上研究结果以通讯作者发表标注资助SCI的研究论文22篇，总影响因子133.32，篇均6.02，远超发表10篇影响因子大于5的研究论文的目标，22篇研究论文中7篇发表在目前影响因子9.202的Nucleic Acids Res.上；还在国内核心刊物上发表了2篇综述文章。参加项目的9名博士生都按时毕业并获得博士学位，培养博士后1名，1名助研晋升为一级副研究员。项目参加者18人次获各类奖项。来访国际合作研究和做学术报告9人次，出访参加学术会议4人次。14人次在国内外学术会议报告。项目负责人组织举办了国内学术会议3个。经费收支平衡。

项目成果

期刊论文数量（24）
专著数量（0）
科研奖励数量（20）
会议论文数量（12）
专利数量（0）
A naturally occurring nonapeptide functionally compensates for the CP1 domain of leucyl-tRNA synthetase to modulate aminoacylation activity
天然存在的九肽在功能上补偿亮氨酰-tRNA 合成酶的 CP1 结构域以调节氨酰化活性
  • DOI：
    10.1042/bj20111925
  • 发表时间：
    2012-04-15
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Tan, Min;Yan, Wei;Wang, En-Duo
  • 通讯作者：
    Wang, En-Duo
tRNA recognition by a bacterial tRNA Xm32 modification enzyme from the SPOUT methyltransferase superfamily.
SPOUT 甲基转移酶超家族的细菌 tRNA Xm32 修饰酶对 tRNA 的识别
  • DOI：
    10.1093/nar/gkv745
  • 发表时间：
    2015-09-03
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Liu RJ;Long T;Zhou M;Zhou XL;Wang ED
  • 通讯作者：
    Wang ED
The tRNA recognition mechanism of the minimalist SPOUT methyltransferase, TrmL.
极简SPOUT甲基转移酶TrmL的tRNA识别机制
  • DOI：
    10.1093/nar/gkt568
  • 发表时间：
    2013-09
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Liu RJ;Zhou M;Fang ZP;Wang M;Zhou XL;Wang ED
  • 通讯作者：
    Wang ED
Interdomain communication modulates the tRNA-dependent pre-transfer editing of leucyl-tRNA synthetase
域间通讯调节亮氨酰-tRNA合成酶的tRNA依赖性预转移编辑
  • DOI：
    10.1042/bj20121258
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Tan, Min;Zhu, Bin;Wang, En-duo
  • 通讯作者：
    Wang, En-duo
A bridge between the aminoacylation and editing domains of leucyl-tRNA synthetase is crucial for its synthetic activity.
亮氨酰-tRNA 合成酶的氨酰化和编辑域之间的桥梁对其合成活性至关重要
  • DOI：
    10.1261/rna.044404.114
  • 发表时间：
    2014-09
  • 期刊：
    RNA (New York, N.Y.)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang Q;Zhou XL;Hu QH;Lei HY;Fang ZP;Yao P;Wang ED
  • 通讯作者：
    Wang ED

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其他文献

氨基酰-tRNA合成酶与神经退行性
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    生物化学与生物物理进展, 34(6), 418-422,2007。(IF 0.191)
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    --
  • 作者：
    朱斌;王恩多
  • 通讯作者：
    王恩多
大肠杆菌精氨酰-tRNA合成酶的Lys378和Lys381的点突变研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物化学与生物物理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王恩多;黄意巍;王应睐;G. Eriani;J. Gangloff
  • 通讯作者：
    J. Gangloff
谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶的非经典功能——炎症相关基因特异性的翻译沉默
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姚鹏;王恩多
  • 通讯作者：
    王恩多
大肠杆菌精氨酰-tRNA合成酶高表达条件的优化及酶的纯化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物化学与生物物理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄意巍;王恩多;王应睐
  • 通讯作者：
    王应睐
大肠杆菌亮氨酰-tRNA合成酶基因的高和酶的纯化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物化学与生物物理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李彤;王恩多;王应睐
  • 通讯作者：
    王应睐

其他文献

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王恩多的其他基金

tRNA反密码环上m5C修饰的分子机制和功能研究
  • 批准号：
    31870811
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目
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  • 批准号：
    31570792
  • 批准年份：
    2015
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    62.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
链霉菌两类亮氨酸tRNA与相关蛋白质的相互作用
  • 批准号：
    91440204
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    300.0 万元
  • 项目类别：
    重大研究计划
人细胞质氨基酰-tRNA合成酶的研究
  • 批准号：
    30930022
  • 批准年份：
    2009
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  • 项目类别：
    重点项目
贾第虫亮氨酰-tRNA合成酶及其与tRNA的相互作用研究
  • 批准号：
    30670463
  • 批准年份：
    2006
  • 资助金额：
    32.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
超耐热菌亮氨酸tRNA与亮氨酰-tRNA合成酶相互作用重要碱基的研究
  • 批准号：
    30570380
  • 批准年份：
    2005
  • 资助金额：
    30.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
哺乳动物细胞氨基酰-tRNA合成酶的研究
  • 批准号：
    30330180
  • 批准年份：
    2003
  • 资助金额：
    115.0 万元
  • 项目类别：
    重点项目
涉及LeuRS校正功能的亮氨酸tRNA的碱基研究
  • 批准号：
    30270310
  • 批准年份：
    2002
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
大肠杆菌和超耐热菌亮氨酰-tRNA合成酶的肽段重组研究
  • 批准号：
    30170224
  • 批准年份：
    2001
  • 资助金额：
    18.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
大肠杆菌精氨酰tRNA合成酶基因的表达调空
  • 批准号：
    39670412
  • 批准年份：
    1996
  • 资助金额：
    10.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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  • 批准号：
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相似海外基金

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  • 项目类别：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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