GLP-1受体介导的GSK-3β/PP2A平衡在糖尿病合并AD治疗中的作用及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81273496
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    高向东
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Diabetes mellitus is considered to be a risk factor for Alzheimer's disease (AD), but the pathogenesis is still unclear. Diabetes-related AD is lack of effective drugs. In our previous study, we have found the amelioration effect of neurodegenerative changes in cellular and rat models of diabetes-related AD by glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist through reversal abnormal activation of glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β), but the effect and mechanism of GLP-1 on protein phosphatase 2A (PP2A) in diabetes-related AD especially the mechanism in regulation of the equilibrium between GSK3β and PP2A is unclear. Based on the unbalance in GSK3β/PP2A is a key risk factor for AD, in this project, first we will investigate the mechanism of deregulation of the equilibrium between GSK3β and PP2A in diabetes-related AD and the effect of GLP-1 receptor agonist; then we will intervene GSK3β/PP2A by using the transfection, RNA interference (RNAi) technologies and so on to explore the roles of GSK3β and PP2A activation/inactivation in AD and the regulation effect of GLP-1; finally we will clarify the roles of GSK-3β/cAMP response element binding protein (GSK-3β/CREB), insulin/phosphoinositide 3-kinase (insulin/PI3K) and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways in the regulation of the equilibrium between GSK3β and PP2A by GLP-1 receptor agonist. The aim of this project is to clarify the mechanism of GSK3β/PP2A equilibrium mediated by GLP-1 receptor and provide new experimental evidence for the potential targets of GLP-1 receptor agonist treatment of diabetes-related AD.
糖尿病增加阿尔茨海默病（AD）发生风险，但糖尿病合并AD发生机制不明确且缺乏有效药物。本课题组已证实GLP-1受体激动剂抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）异常活化改善糖尿病相关AD动物、细胞模型病变，但糖尿病合并AD中GLP-1对蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）的作用，特别是稳定GSK3β/PP2A平衡的机制尚不清楚，基于GSK3β/PP2A失衡是AD发生的关键因素，本项目首先观察糖尿病合并AD致GSK-3β/PP2A失衡及GLP-1干预作用；然后采用转染、RNAi等技术考察GSK-3β和PP2A激活或抑制在AD发病中的作用及GLP-1的调节；最后分析GSK-3β/核转录因子CREB、胰岛素/PI3K、mTOR途径在GLP-1调节GSK-3β/PP2A中的作用，旨在阐明GLP-1受体介导GSK-3β/PP2A平衡的分子机制，为GLP-1受体激动剂治疗糖尿病合并AD及新靶点提供实验依据。

结项摘要

近年，由糖尿病引起的神经系统损伤倍受关注，研究发现糖尿病增加AD发生风险，目前糖尿病相关AD的发生机制尚不明确，缺乏有效药物。研究表明GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）具有神经保护作用，但其具体作用机理不明确。本项目基于AGEs建立了糖尿病相关AD细胞和动物模型，研究 GLP-1RA对AGEs致tau病变和与之相关的GSK-3β/PP2A的作用及机理。明确了GLP-1RA显著改善AGEs导致的神经元损伤以及神经元tau蛋白过度磷酸化；exendin-4显著缓解模型小鼠海马CA1区病理改变，并减少模型小鼠海马tau异常磷酸化；发现GLP-1RA通过抑制GSK-3β活性改善AGEs引起的tau蛋白异常磷酸化水平，而并不影响 PP2A 活性变化；且GSK-3β特异性抑制剂能显著改善AGEs导致的神经元tau蛋白病变，而用GSK-3β激活剂则明显阻断GLP-1RA 的神经保护作用，同时RNAi确证GSK-3β在其中靶点的地位。进一步，深入探讨GSK-3β介导GLP-1发挥作用的机理。发现GLP-1RA 能够显著降低AGEs引起的神经元胞内ROS异常升高，修复线粒体形态损伤，并提高线粒体膜电位水平；exendin-4 能够显著抑制AGEs导致的小鼠海马神经元胞内ROS生成水平，并降低氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷的生成；同时通过对参与线粒体生物发生调控的主要因子的考察，发现GLP-1RA能够通过提高PGC-1α、NRF-1、Tfam 活性改善AGEs引起的氧化应激水平异常，并可提高小鼠模型海马线粒体内抗氧化酶活性；免疫共沉淀检测GSK-3β与线粒体生物发生调控因子的相互作用，同时探讨其在GLP-1信号系统和RAGE受体途径对话中的作用，发现GLP-1可能通过缓解AGEs对GSK-3β与PGC-1α相互作用的抑制而发挥相关活性。本项目从动物、细胞水平探讨了GLP-1RA防治糖尿病相关AD的分子机制，为治疗糖尿病相关AD的潜在靶点提供实验依据。通过本项目，已发表论文10篇（SCI论文9篇），参加国内外学术交流3次，培养研究生6名，其中博士研究生3名，硕士研究生3名。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
胰高血糖素样肽-1受体激动剂在神经系统疾病治疗中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国药科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    印蕾;王影;陈松;高向东
  • 通讯作者：
    高向东
Inhibiting receptor for advanced glycation end product (AGE) and oxidative stress involved in the protective effect mediated by glucagon-like peptide-1 receptor on AGE induced neuronal apoptosis.
抑制晚期糖基化终末产物 (AGE) 受体和氧化应激，参与胰高血糖素样肽 1 受体介导的对 AGE 诱导的神经元凋亡的保护作用。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Neurosci Lett
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Airan Liu;Ying Wang;Wenbing Yao;Xiangdong Gao
  • 通讯作者：
    Xiangdong Gao
Exendin-4 ameliorates oxidized-LDL-induced inhibition of macrophage migration in vitro via the NF-κB pathway
Exendin-4 通过 NF-κB 途径改善氧化 LDL 诱导的体外巨噬细胞迁移抑制
  • DOI：
    10.1021/acs.jnatprod.5b00175
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Song Chen;Lei Yin;Xiangdong Gao;Wenbing Yao
  • 通讯作者：
    Wenbing Yao
In vitro and in vivo antioxidant activity of a fructan from the roots of Arctium lappa L.
牛蒡根果聚糖的体外和体内抗氧化活性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    International Journal of Biological Macromolecules
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Jinnan Xu;Zhuohong Xie;Margaret Slavin;Xiangdong Gao
  • 通讯作者：
    Xiangdong Gao
Glucagon-likepeptide-1 regulates mitochondrial biogenesis and tau phosphorylation againstadvanced glycation end product-induced neuronal insult: Studies in vivo and invitro
胰高血糖素样肽-1 调节线粒体生物发生和 tau 磷酸化，对抗晚期糖基化终产物诱导的神经元损伤：体内和体外研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Neuroscience
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Ying Wang;Airan Liu;Wenbing Yao;Xiangdong Gao
  • 通讯作者：
    Xiangdong Gao

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
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技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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