受体N-糖链对GLP-1防治糖尿病认知障碍的影响及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81473216
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    高向东
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3503.老年病药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

N-glycans play important roles in signal transduction pathways of receptors and procession of diseases, and the N-glycans of important receptor are key for exploring the mechanism of drug action and potential targets. The changes of N-acetylglucosaminyltransferase-V/III (GnT-V/III), which are related to the synthesis of N-glycans, are also involved in the neural differentiation and neurodegenerative diseases. In our previous study, we have found and reported the positive effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor signal transduction pathways in diabetes-related cognitive dysfunction. We have also found that the synthesis of N-glycans may play a key role in the neuronal survival mediated by GLP-1 receptor, but the mechanism is unclear. In this project, first we will investigate the effect of N-glycans in signal transduction pathways and biological functions of GLP-1 receptor, analyze the structures of N-glycans of GLP-1 receptor, and observe the changes of N-glycans of GLP-1 receptor in diabetes-related cognitive dysfunction; then we will establish models of GnT-V/III gene silencing and over-expression neuronal cell to explore the effect of N-glycans in signal transduction pathways and biological functions of GLP-1 receptor through the regulation of the synthesis of N-glycans. The aim of this project is to provide new ideas about research and new experimental evidence for the potential targets in diabetes-related cognitive dysfunction.
N-糖链在受体信号转导和疾病过程中起重要作用，探究关键受体N-糖链变化及机制是阐释相关药物作用机理并揭示潜在靶点的关键环节。已有研究表明调控N-糖链合成的N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V/III（GnT-V/III）与神经细胞分化、神经退行性疾病发生联系紧密。本课题组前期研究发现并报道了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体信号系统在防治糖尿病认知障碍中的重要作用，并且已证明N-糖链合成在GLP-1受体介导神经细胞存活中至关重要，但是确切分子机制不明。本项目首先确证N-糖链对GLP-1受体介导信号系统及生物学功能的影响，同时解析受体N-糖链结构特征，并考察糖尿病认知障碍中GLP-1受体N-糖链的特征性变化；进一步，分别建立GnT-V/III基因沉默和过表达神经细胞模型，通过调控糖链合成探讨受体的N-糖链结构改变对GLP-1信号系统及其功能的影响机制。为防治糖尿病认知障碍提供新的研究思路和潜在靶点。

结项摘要

本课题组前期发现并报道了GLP-1受体信号系统在防治认知障碍中的重要作用，但是确切分子机制及如何影响糖基化修饰尚不明确。本项目首先基于细胞和动物模型，明确了GLP-1受体激动剂对Aβ25-35损伤的PC12神经细胞及认知障碍模型小鼠APP/PS1具有神经保护作用，并考察糖链及相关糖基转移酶在认知障碍模型中的表达情况及GLP-1受体激动剂的干预作用，发现APP/PS1小鼠脑内多种糖链表达含量异常，且exendin-4干预能改变部分糖链的表达水平。进一步对N-糖链合成中的两种关键糖基转移酶GnT-III和GnT-V及其产物平分型N-糖链、分支型N-糖链进行考察，发现认知障碍模型小鼠脑内及细胞模型中GnT-III及平分型N-糖链的表达水平异常增高，而GnT-V及分支型N-糖链则未见显著变化，GLP-1RA可改善GnT-III及平分型N-糖链的异常表达。深入分析GLP-1RA发挥相关作用的分子机理，发现GLP-1RA可通过Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路调控认知障碍模型中异常表达的GnT-III。为探讨平分型N-糖链对GLP-1 受体介导信号系统的影响，构建GnT-III高表达PC12细胞，检测GLP-1受体下游主要信号分子，发现GnT-III高表达影响GLP-1受体下游cAMP及PKA、Akt、GSK-3β、β-catenin、ERK1/2的激活情况。同时，探讨平分型N-糖链在神经细胞中的生物学作用，发现GnT-III高表达损伤神经细胞活力，促进内质网应激的发生，上调ROS水平，破坏线粒体形态，下调线粒体膜电位，打破神经细胞稳态，提示糖基转移酶GnT-III对维持神经细胞稳态具有重要作用。.本项目从动物、细胞水平探讨了N-糖链相关糖基转移酶GnT-III在GLP-1防治认知障碍中的分子机制，为治疗AD的潜在靶点提供实验依据。通过本项目，已发表论文20篇（SCI 17篇），参加国际学术交流1次，培养研究生6名，其中博士研究生2名，硕士研究生4名。

项目成果

期刊论文数量（20）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
基于“代谢记忆”的糖尿病并发症发生机制及其治疗药物研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国药科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汤茜;陈松;高向东
  • 通讯作者：
    高向东
GLP-1 receptor agonists downregulate aberrant GnT-III expression in Alzheimer's disease models through the Akt/GSK-3beta/beta-catenin signaling.
GLP-1 受体激动剂通过 Akt/GSK-3beta/β-catenin 信号传导下调阿尔茨海默病模型中异常的 GnT-III 表达。
  • DOI：
    10.1016/j.neuropharm.2017.11.048
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Neuropharmacology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Wang Ying;Chen Song;Xu Zheng;Chen Suting;Yao Wenbing;Gao Xiangdong
  • 通讯作者：
    Gao Xiangdong
A polysaccharide extracted from Astragalus membranaceus residue improves cognitive dysfunction by altering gut microbiota in diabetic mice.
从黄芪残渣中提取的多糖通过改变糖尿病小鼠的肠道微生物群来改善认知功能障碍。
  • DOI：
    10.1016/j.carbpol.2018.10.041
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Carbohydr Polym
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu Yameng;Liu Wei;Li Jing;Tang Shuai;Wang Majie;Huang Wenhua;Yao Wenbing;Gao Xiangdong
  • 通讯作者：
    Gao Xiangdong
Multiple fingerprint profiles and chemometrics analysis of polysaccharides from Sarcandra glabra.
草珊瑚多糖的多重指纹图谱和化学计量学分析。
  • DOI：
    10.1016/j.ijbiomac.2018.11.103
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    International Journal of Biological Macromolecules
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Li Huan;Gong Xingqun;Wang Zichen;Pan Chun;Zhao Yang;Gao Xiangdong;Liu Wei
  • 通讯作者：
    Liu Wei
Inhibiting receptor for advanced glycation end product (AGE) and oxidative stress involved in the protective effect mediated by glucagon-like peptide-1 receptor on AGE induced neuronal apoptosis.
抑制晚期糖基化终末产物 (AGE) 受体和氧化应激，参与胰高血糖素样肽 1 受体介导的对 AGE 诱导的神经元凋亡的保护作用。
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2015.12.007
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Neuroscience Letters
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Chen Song;Yin Lei;Xu Zheng;An Feng-Mao;Liu Ai-Ran;Wang Ying;Yao Wen-Bing;Gao Xiang-Dong
  • 通讯作者：
    Gao Xiang-Dong

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其他文献

灵芝多糖GLPL1免疫原优化及其单
  • DOI：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 发表时间：
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  • DOI：
    --
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  • 通讯作者：
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FGF21对Aβ25-35导致星形胶质细胞损伤的保护作用及机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙岩;高向东;陈松
  • 通讯作者：
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脑淋巴引流阻滞加重蛛网膜下腔出血后大鼠皮层神经细胞的凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨明峰;孙保亮;高兵;王轩;高向东;张颜波;贾丽丽
  • 通讯作者：
    贾丽丽

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相似国自然基金

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  • 批准号：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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