以蓝藻果糖-1,6-二磷酸醛缩酶和水解酶为靶标的一剂双靶新型抑藻剂的合理设计与优化研究

Cyanobacteria class II fructose-1,6-bisphoshate aldolase (Cy-FBA) and cyanobacteria fructose-1,6-bisphosphatase (C-FBPase) are two neighboring key regulatory enzymes in the Calvin cycle of the cyanobacteria photosynthesis system. Each of them might be taken as a potential target for designing novel inhibitors to chemically control harmful algal blooms (HABs). In the present project, based upon the structure and catalyic regulatory mechanism，a series of novel dual-targets inhibitors are scheduled to be rationally designed, synthesized, and optimized against both the Cy-FBA and Cy-FBPase for HABs chemical control, and their inhibitory activities are scheduled to be examined both in vitro and in vivo.

综合运用现代分子模拟方法（包括我们发展的计算策略和方法）、分子生物学技术（克隆表达纯化、定点突变等）、光谱分析技术（荧光、圆二色谱等）、化合物合成技术等，在分子、原子乃至电子的层次上研究蓝藻光合作用卡尔文循环中偶联的关键调控酶Cy-FBA和Cy-FBPase，阐明其结构、功能、性质及其与活性调控分子的相互作用的分子机理。在此基础上，进行多轮循环的全新双靶酶抑制剂的生物合理设计、筛选与合成优化研究，以期最终获得具有高效抑制活性的全新双靶酶抑藻剂先导化合物。本项目有望为我国以光合系统中重要调控酶为新靶标的绿色农药创制工作提供一些建设性的研究思路和前期基础。

蓝藻是地球上最古老的生物物种之一，其光合系统常被视为植物的简化模型。本项目以模式蓝藻--集胞藻PCC 6803的光合系统中的卡尔文循环中偶联的重要调控酶（Cy-FBA和Cy-FBPase）为研究对象，综合运用现代分子模拟方法、分子生物学技术、仪器分析表征技术、有机合成技术等，在分子、原子乃至电子的层次上阐述了其结构、功能、性质及其与活性调控分子的相互作用的分子机理。通过本项的研究，我们取得了如下进展：一、详细探究了金属离子、pH值、温度等因素对Cy-FBA酶活的影响，成功解析了白色念珠菌的II型FBA的晶体结构，这为Cy-FBA晶体结构的生长和解析提供了重要前期研究基础；二、发展了一种高精度靶标蛋白-抑制剂打分策略（CSAMP）；三、分别根据Cy-FBPase和Cy-FBA活性中心的关键药效团信息，运用基于碎片药物设计程序从头设计了硫脲类和马来亚胺类（Y系列）新型Cy-FBA抑制剂先导化合物，并探究了其结合模式；运用“一剂双靶”合理设计策略与方法进行全新双靶酶（Cy-FBA和Cy-FBPase）抑制剂（N系列）的生物合理设计、筛选与合成优化研究；四、发现了具有高效抑藻活性的异硫氰酸盐类“绿色”杀藻剂；五、进行了FBPase和FBA酶家族的拓展研究，首次发现了人体FBPase (Hu-FBPase)酶新位点及其“降糖降脂”双功能共价抑制剂，合理设计并优化了新型Ca-FBA抑制剂先导化合物，成功解析了Hu-FBPase与底物的复合物晶体结构。六、发展了一种基于碎片的共价药物从头设计程序（Cov_FB3D）。

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