Protein-Oxidized Phospholipid Interactions Determine Epithelial Cell Fate and Asthma Control

蛋白氧化磷脂相互作用决定上皮细胞命运和哮喘控制

基本信息

项目摘要

Molecular mechanisms for exacerbation-prone asthma are poorly understood. While a critical role for Type-2 (T2) cytokines is emerging, only 20-25% of T2-Hi patients persistently exacerbate, suggesting additional factors modulate the risk. Our group recently showed (Cell, 2017) that binding of the T2-enzyme, 15 lipoxygenase 1 (15LO1) to a scaffolding protein, phosphatidyl- ethanolamine (PE) binding protein (PEBP)1, triggers a form of programmed cell death termed ferroptosis, when it switches the preferred 15LO1 substrate from free polyunsaturated fatty acids (PUFA), to PUFAs conjugated to PE, specifically 15 hydroperoxyeicosaetetranoic acid-PE (15 HpETE-PE), which drive ferroptotic cell death. Glutathione peroxidase (GPX)4, an enzyme highly sensitive to oxidative stress, rapidly converts 15 HpETE-PE to its stable hydroxy-metabolite, 15 hydroxyeicosaetetranoic acid (15 HETE)-PE preventing cell death. PEBP1 also binds the autophagy protein, microtubule light chain-3 (LC3), limiting autophagy. Expanding on this, we observed IL-13 stimulated LC3 lipidation and lowered mitochondrial numbers in human airway epithelial cells (AECs), all through 15LO1/15HpETE-PE-processes, suggesting concomitant engagement of mitophagy. These effects associate with high 15LO1-dependent intracellular oxidative stress and are also seen in airway AECs from exacerbation- prone asthma. Thus, in the presence of a “T2/IL-4/-13 1st hit”, a pro-ferroptotic 15LO1-PEBP pathway is activated, but potentially limited to a localized disruptive mitochondrial process in association with initiation of autophagy/mitophagy (without cell death). This GSH-dependent process generates oxidatively vulnerable cells with increased secretory marker expression and lower proliferation consistent with cell senescence. With an “oxidative 2nd hit”, GSH falls, lowering GPX4 activity and initiating generalized ferroptosis, disrupting epithelial barriers, increasing pro-inflammatory factor release and promoting exacerbations. Thus, we hypothesize that 15LO1 and PEBP1, with both GPX4 and LC3, fundamentally regulate the balance between ferroptosis and mitophagy, influencing cell function, asthma control and exacerbations. Using in vitro and ex vivo human cells and in vivo animal models we will: 1) Identify the mechanisms by which a T2–associated 1st hit” induces “stressed homeostasis” in asthmatic airway cells, and its implications for asthma severity and control and 2) define mechanisms by which an “oxidative 2nd hit” disrupts the “stressed homeostasis” to induce widespread ferroptosis and promote asthma exacerbations. Thus, we will examine fundamental death and survival pathways in relation to asthma and determine whether 15LO1-PEBP activity and ferroptosis are viable new targets for asthma and its exacerbations.
对于易加重哮喘的分子机制知之甚少,而 2 型哮喘的分子机制却至关重要。 (T2) 细胞因子正在出现,只有 20-25% 的 T2-Hi 患者病情持续恶化,表明还有其他因素 我们的团队最近表明(Cell,2017)T2 酶、15 脂氧合酶 1 的结合。 (15LO1) 与支架蛋白磷脂酰乙醇胺 (PE) 结合蛋白 (PEBP)1 结合,触发一种形式 程序性细胞死亡称为铁死亡,此时它将首选的 15LO1 底物从游离状态转换为 多不饱和脂肪酸 (PUFA),与 PE 缀合的 PUFA,特别是 15 氢过氧二十碳四酸 酸-PE (15 HpETE-PE),可高度驱动谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX)4 死亡。 对氧化应激敏感,可快速将 15 HpETE-PE 转化为其稳定的羟基代谢物,15 羟基二十碳四酸 (15 HETE)-PE 可以防止细胞死亡,PEBP1 还可以结合自噬蛋白, 微管轻链 3 (LC3),限制自噬 在此基础上,我们观察到 IL-13 刺激 LC3。 人气道上皮细胞 (AEC) 中的脂化和线粒体数量降低 15LO1/15HpETE-PE-过程,表明线粒体自噬的同时参与。 具有高度 15LO1 依赖性细胞内氧化应激,并且在急性加重时的气道 AEC 中也可见到 因此,在“T2/IL-4/-13 第一次打击”的情况下,促铁死亡的 15LO1-PEBP 途径被激活, 但可能仅限于与启动相关的局部破坏性线粒体过程 自噬/线粒体自噬(无细胞死亡)这种 GSH 依赖性过程会产生氧化脆弱的细胞。 分泌标记表达增加和增殖降低,与细胞衰老一致。 “第二次氧化打击”,GSH 下降,降低 GPX4 活性并引发全身性铁死亡,破坏上皮细胞 屏障,增加促炎因子释放并促进病情加重。 15LO1和PEBP1与GPX4和LC3一起从根本上调节铁死亡和铁死亡之间的平衡 使用体外和离体人体细胞进行线粒体自噬,影响细胞功能、哮喘控制和恶化。 和体内动物模型,我们将:1)确定 T2 相关的“第一次打击”诱导“应激”的机制 哮喘气道细胞中的“稳态”及其对哮喘严重程度和控制的影响,2)定义 “氧化第二次打击”破坏“应激稳态”以诱导广泛的铁死亡的机制 并促进哮喘恶化 因此,我们将研究相关的基本死亡和生存途径。 并确定 15LO1-PEBP 活性和铁死亡是否是哮喘的可行新靶点 它的考试。

项目成果

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Valerian E Kagan其他文献

Bioactive Oxylipins in Infants and Children With Congenital Heart Disease Undergoing Pediatric Cardiopulmonary Bypass
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  • 通讯作者:
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  • 通讯作者:
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