Fas Regulates T Cell Development/Function in Lpr Mice
Fas 调节 Lpr 小鼠 T 细胞发育/功能
基本信息
- 批准号:7150364
- 负责人:
- 金额:$ 38万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1996
- 资助国家:美国
- 起止时间:1996-09-01 至 2011-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Although the Ipr genotype was identified as a mutation in the death receptor gene, fas, 13 years ago, the source of the accumulating CD4+, CD8+, and unusual CD4-CD8- (CD4-8-) TCRab+ T lymphocytes remains an enigma. Autoimmune Ipr mice manifest no significant defect in thymic negative selection or peripheral T cell deletion following activation with antigenic peptides, superantigens, or infectious agents.
This grant hypothesizes that the adenopathy of Ipr mice originates from unrestrained homeostatic proliferation of T cells. This is consistent with the observation that Ipr mice develop adenopathy even in an antigen-free environment. During homeostatic proliferation in RAG1-/- mice, donor Ipr T cells accumulate to much greater numbers than wild-type T cells, and give rise to CD4-8- TGRab+ cells. Since homeostatic proliferation is driven by low affinity TCR/self-MHC-peptide signals, this suggests that the function of Fas is to eliminate T cells receiving low affinity signals from self-antigens. This model also predicts that those CD8+ T cells receiving low intensity TCR signals will become CD4-8- TCRab+. The four aims are:
Aim 1 will determine whether CD8+ T cells that make low avidity or low affinity TCR interactions with peptide/MHC preferentially give rise to CD4-8- TCRab+ T cells. First, TCR/MHC avidity will be decreased by transferring polyclonal CD8+ cells (wild-type, Ipr, or Bim-/-) into scid, b2m-/-scid, and TAP-/-scid mice. The second part will vary TCR/MHC affinity using Ova-responsive OT-I T cells transferred to TAP-/-RAG-/- mice expressing different Ova peptides of varying affinity for the OT-I TCR.
Aim 2 approaches the same question by fixing the antigen (H-Y) and varying the TCR using anti-H-Y TCRb (H-Yb) T cells (wild-type, Ipr, or Bim-/-) and monitoring the presence of low affinity tetramer+ cells versus high affinity clonotype+ cells.
Aim 3 examines how Fas can positively signal dendritic cells for effector functions that are important for homeostatic proliferation.
Aim 4 tests whether homeostatic proliferation increases the frequency/functional of autoimmune T cells.
Lymphopenic conditions following chemotherapy, irradiation, and HIV infection can provoke autoimmune conditions. Hence, the regulation of homeostatic proliferation is central to autoimmune mechanisms.
描述(由申请人提供):尽管IPR基因型在13年前被鉴定为死亡受体基因,FAS中的突变,但累积的CD4+,CD8+和异常的CD4-CD8-(CD4-8-)(CD4-8-)TCRAB+T淋巴细胞的来源仍然是谜。自身免疫性IPR小鼠在用抗原肽,超抗原或感染剂激活后,胸膜阴性选择或外周T细胞缺失中没有明显缺陷。
这项赠款假设IPR小鼠的腺病起源于T细胞的不受约束的稳态增殖。这与IPR小鼠在无抗原环境中发展腺病的观察结果是一致的。在rag1 - / - 小鼠中稳态增殖期间,供体IPR T细胞的积累比野生型T细胞的数量要大得多,并引起CD4-8--TGRAB+细胞。由于稳态增殖是由低亲和力TCR/自我MHC肽信号驱动的,因此这表明FAS的功能是消除从自我抗原受到低亲和力信号的T细胞。该模型还预测,接收低强度TCR信号的CD8+ T细胞将变成CD4-8-TCRAB+。四个目标是:
AIM 1将确定与肽/MHC相互作用低的CD8+ T细胞优先会导致CD4-8-TCRAB+ T细胞。首先,通过将多克隆CD8+细胞(野生型,IPR或BIM - / - )转移到SCID,B2M - / - SCID和TAP - / - SCID小鼠中,TCR/MHC的亲和力将降低。第二部分将使用转移到TAP - / - 抹布 - / - 的小鼠中,使用OVA - / - / - 对OT-I TCR的不同亲和力的不同OVA肽的小鼠来改变TCR/MHC亲和力。
AIM 2通过固定抗原(H-Y)并使用抗H-Y-Y TCRB(H-YB)T细胞(野生型,IPR或BIM - / - )来改变TCR,从而解决相同的问题,并监测低亲和力Tetramer+细胞与高亲和力clonotype+高亲和力clonotype+细胞。
AIM 3研究了FAS如何积极地向树突状细胞发出对稳态增殖很重要的效应函数的信号。
AIM 4测试稳态增殖是否增加了自身免疫T细胞的频率/功能。
化学疗法,辐射和HIV感染后的淋巴细胞减少症状会引起自身免疫性疾病。因此,稳态增殖的调节是自身免疫机制的核心。
项目成果
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