Integration of heme acquisition and signaling in Gram-negative pathogens

革兰氏阴性病原体中血红素获取和信号传导的整合

基本信息

  • 批准号:
    10378657
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 47.27万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY ESKAPE pathogens are a leading cause of drug resistant infections and the need to identify new antibacterial strategies is critical. Iron is an essential micronutrient for survival and virulence that microbial pathogens which actively sequesters iron away from microorganisms. Pathogens overcome this iron limitation through a variety of mechanisms, including the synthesis and secretion of siderophores that scavenge ferric (Fe3+) iron, the uptake of ferrous (Fe2+) iron via Feo or NRAMP-like systems, and acquisition of iron from host heme. iron acquisition and homeostasis by microbial pathogens is multifactorial and dependent on sophisticated transcriptional and post-transcriptional regulatory networks. We have recently shown the PhuS cytoplasmic heme binding protein has a dual function in regulating heme flux through HemO, and in the transcriptional regulation of the iron and heme regulated sRNA’s PrrF and PrrH. The PrrF sRNAs bind to complementary sequences of their target RNAs causing the RNAseE and Hfq-dependent mRNA degradation of genes involved in iron-storage and oxidative stress, aerobic and anaerobic metabolism, including iron containing proteins of the TCA cycle, as well as several virulence factors. Therefore, regulation of the heme flux through HemO is a critical link between heme metabolism and the iron-dependent sRNA regulatory network required for adaptation and virulence within the host. The goal of the proposal is to understand at a molecular level how heme acquisition is integrated into these regulatory networks. Specifically, we will; i) determine the PhuS structural motifs required for heme transfer and binding to the prrF1 promoter (PprrF1), ii) define the in vivo effects of PhuS variants on PrrF/H sRNAs and the downstream regulon. and iii) determine evolutionary conservation and function of PhuS homologs across enteric pathogens. On completion of the studies we will have determined the role of extracellular heme metabolism in the iron-dependent regulatory networks of three significant human pathogens, providing a platform for the identification of antibacterial strategies at the interface between of iron homeostasis and virulence.
项目概要 ESKAPE 病原体是耐药感染的主要原因,因此需要识别新的抗菌药物 铁是微生物病原体生存和毒力所必需的微量营养素。 病原体通过多种方式积极地将铁与微生物隔离,克服了铁的限制。 机制,包括清除三价铁 (Fe3+) 的铁载体的合成和分泌, 通过 Feo 或 NRAMP 样系统摄取亚铁 (Fe2+),并从宿主血红素中获取铁。 微生物病原体的获取和稳态是多因素的,并且依赖于复杂的 我们最近展示了 PhuS 细胞质网络。 血红素结合蛋白具有双重功能,可通过 HemO 调节血红素通量,并在转录过程中发挥作用。 铁和血红素调节的 sRNA 的 PrrF 和 PrrH 的调节 PrrF sRNA 与互补体结合。 导致相关基因发生 RNAseE 和 Hfq 依赖性 mRNA 降解的靶 RNA 序列 铁储存和氧化应激、有氧和无氧代谢,包括含铁蛋白质 TCA 循环以及一些毒力因子因此,通过 HemO 调节血红素通量是一个重要因素。 血红素代谢和铁依赖性 sRNA 调节网络之间的关键联系 该提案的目标是在分子水平上了解如何适应和毒力。 具体而言,我们将确定 PhuS; 血红素转移和与 prrF1 启动子 (PprrF1) 结合所需的结构基序,ii) 定义体内 PhuS 变体对 PrrF/H sRNA 和下游调节子的影响,以及 iii) 决定进化。 研究完成后,我们将研究 PhuS 同源物在肠道病原体中的保护和功能。 确定了细胞外血红素代谢在三个铁依赖性调节网络中的作用 重要的人类病原体,为识别抗菌策略提供了平台 铁稳态和毒力之间的界面。

项目成果

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