Role of PrrF and PrrH regulation in Pseudomonas aeruginosa pathogenesis
PrrF 和 PrrH 调节在铜绿假单胞菌发病机制中的作用
基本信息
- 批准号:9756297
- 负责人:
- 金额:$ 42.52万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2016
- 资助国家:美国
- 起止时间:2016-09-23 至 2021-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AcuteAntibioticsBiochemicalBiochemical GeneticsChronicClinicalCystic FibrosisDevelopmentEventGene ExpressionGene Expression RegulationGeneticGoalsHemeHomeostasisHuman bodyIn VitroIndividualInfectionIronLaboratory ResearchLifeLinkLung infectionsMalignant NeoplasmsMediatingMessenger RNAMicrobial BiofilmsMolecularMusMutateNutrientOutcomePathogenesisPathway interactionsPatientsPharmaceutical PreparationsPhenotypePhysiologyPlayProductionPropertyPseudomonas InfectionsPseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa infectionPublishingPulmonary FibrosisRNARNA analysisRegulationRegulatory PathwayResearchResistanceRoleSmall RNASourceSputumSystemTestingVeinsVirulenceVirulence FactorsWorkacute infectionantimicrobialattenuationbacterial geneticsbasebiophysical analysischronic infectioncystic fibrosis patientsexpectationin vivomutantnovelnovel therapeuticspathogenic bacteriapatient populationprogramspublic health prioritiesquorum sensingresponsetraituptake
项目摘要
PROJECT SUMMARY
Pseudomonas aeruginosa is a versatile bacterial pathogen that causes life-threatening acute and chronic
infections in diverse patient populations. Complicating treatment is the ability of P. aeruginosa to resist the
majority of antimicrobial therapies. It is therefore critical to identify virulence properties that can be targeted for
the development of novel therapeutics. Several studies demonstrate the importance of iron homeostasis for P.
aeruginosa pathogenesis. Recent work from our lab shows that the P. aeruginosa prrF chromosomal locus,
which encodes the iron-responsive PrrF1 and PrrF2 small regulatory RNAs (sRNAs), is required for acute lung
infection in mice. The PrrF1 and PrrF2 sRNAs contribute to iron homeostasis by repressing the expression of
iron-utilizing pathways when this nutrient is limiting. This “iron sparing response” further impacts diverse
virulence properties, including quorum sensing and biofilm formation. The prrF locus produces a distinct sRNA
(PrrH) that is regulated by heme, an abundant source of iron in the human body, thus linking iron and heme
homeostasis pathways of P. aeruginosa. While our studies have established the broad impact of this locus on
P. aeruginosa physiology and virulence, the mechanisms by which the individual sRNAs transcribed from this
locus mediate gene expression and pathogenesis remain unknown. Based on our preliminary and published
studies, we hypothesize that the PrrF and PrrH sRNAs play critical yet distinct roles in regulating P.
aeruginosa iron homeostasis and virulence. We will test our hypothesis by 1) identifying PrrF target mRNAs
responsible for virulence attenuation of the ΔprrF1,2 mutant; 2) determining the genetic basis of heme
regulated expression via the PrrH sRNA; and 3) defining the mechanisms by which PrrF and PrrH regulate
gene expression. These studies will define the specific mechanisms by which the prrF-transcribed sRNAs
mediate iron homeostasis and virulence of P. aeruginosa.
项目概要
铜绿假单胞菌是一种多功能细菌病原体,可导致危及生命的急性和慢性疾病
铜绿假单胞菌抵抗不同患者群体的感染的能力使治疗变得复杂。
因此,确定可针对的毒力特性至关重要。
一些研究证明了铁稳态对于疟原虫的重要性。
我们实验室最近的工作表明,铜绿假单胞菌 prrF 染色体位点,
编码铁反应性 PrrF1 和 PrrF2 小调节 RNA (sRNA),是急性肺疾病所必需的
小鼠感染后,PrrF1 和 PrrF2 sRNA 通过抑制铁的表达来促进铁稳态。
当这种营养素受到限制时,这种“铁节约反应”会进一步影响多种因素。
毒力特性,包括群体感应和生物膜形成 prrF 基因座产生独特的 sRNA。
(PrrH) 受血红素调节,血红素是人体内丰富的铁来源,从而将铁和血红素联系起来
虽然我们的研究已经确定了该基因座对铜绿假单胞菌的稳态途径的广泛影响。
铜绿假单胞菌生理学和毒力,个体 sRNA 转录的机制
根据我们的初步和发表的结果,位点介导的基因表达和发病机制仍然未知。
研究表明,PrrF 和 PrrH sRNA 在调节 P.
我们将通过 1) 识别 PrrF 靶 mRNA 来检验我们的假设。
负责 ΔprrF1,2 突变体的毒力减弱;2) 确定血红素的遗传基础;
通过 PrrH sRNA 调节表达;3) 定义 PrrF 和 PrrH 调节的机制
这些研究将确定 prrF 转录 sRNA 的具体机制。
介导铜绿假单胞菌的铁稳态和毒力。
项目成果
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