Molecular and Genetic Mechanisms of Fatty Liver Disease

脂肪肝的分子和遗传机制

基本信息

  • 批准号:
    9135051
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-23 至 2017-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common cause of abnormal liver function tests in the United States, and it can progress to cirrhosis, hepatocellular carcinoma, need-for- liver transplantation and death. Fatty liver disorders are polygenic diseases that are associated with obesity and the metabolic syndrome, however, the pathogenesis remains poorly understood. Human studies demonstrate that the Unfolded Protein Response (UPR) is important in the pathogenesis of fatty liver; and dysregulation of the XBP1s pathway of the UPR is associated with the progressive form of NAFLD termed non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The overall objectives of this grant proposal are to further determine the role of Xbp1s in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease and identify novel regulatory factors and pharmacologic agents that can provide therapies for this common disease. We have recently developed mice with a hepatocyte-specific deletion of Xbp1s and will utilize these mice to determine the role and mechanisms of Xbp1s signaling on hepatic: A) injury in vivo using mice fed High-Fat diets; and lipotoxicity in vitro usng Huh7 cells and primary hepatocytes (Specific Aim 1). We will subsequently employ Quantitative Trait Loci (QTL) analysis and positional cloning of mice fed a High-Fat diet to identify novel genes and gene modifiers that are important in the pathogenesis of fatty liver diseases (Specific Aim 2). Finally, we will perform a high-throughput chemical screen to identify compounds that enhance hepatic XBP1s expression using Huh-7 cells with a XBP1- splicing luciferase reporter gene construct (Specific Aim 3). This proposal combines molecular biology, forward and reverse genetics, and high-throughput approaches to further determine the pathogenesis of steatohepatitis and develop therapies for non-alcoholic fatty liver diseases.
 描述(由申请人提供):非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是美国肝功能检查异常的最常见原因,可进展为肝硬化、肝细胞癌、需要肝移植和死亡。脂肪肝疾病是与肥胖和代谢综合征相关的多基因疾病,然而,人类研究表明,未折叠蛋白反应 (UPR) 在脂肪的发病机制中很重要。肝脏;UPR 的 XBP1s 通路失调与 NAFLD(称为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH))的进展相关。该拨款提案的总体目标是进一步确定 Xbp1s 在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用。我们最近开发了肝细胞特异性缺失 Xbp1 的小鼠,并将利用这些小鼠。确定 Xbp1s 信号对肝脏的作用和机制:A) 使用高脂肪饮食的小鼠进行体内损伤;以及使用 Huh7 细胞和原代肝细胞进行体外脂毒性(具体目标 1)。 )对喂食高脂肪饮食的小鼠进行分析和定位克隆,以确定在脂肪肝疾病发病机制中重要的新基因和基因修饰剂(具体目标2).最后,我们将进行高通量化学筛选,以鉴定使用具有 XBP1 剪接荧光素酶报告基因构建体的 Huh-7 细胞增强肝脏 XBP1 表达的化合物(具体目标 3)。反向遗传学和高通量方法进一步确定脂肪性肝炎的发病机制并开发非酒精性脂肪肝疾病的治疗方法。

项目成果

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