Translational Neuroscience Optimization of GlyT1 Inhibitor

GlyT1 抑制剂的转化神经科学优化

基本信息

  • 批准号:
    8599140
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 180.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-06-18 至 2014-08-14
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Background: Cognitive impairments, for which there are no effective treatments, contribute significantly to functional disability in schizophrenia. Th goal of this application is to use a translational neuroscience approach to develop a treatment for the cognitive impairments associated with schizophrenia (CIAS). Deficits in NMDA receptor (NMDAR) function contribute to the CIAS and therefore, facilitation of NMDA-R function is one potential treatment approach for CIAS. Glycine transporter inhibitors (GlyT1Is) can enhance NMDAR related plasticity by raising synaptic glycine levels and stimulating the GlycineB co-agonist site of NMDARs. Preclinical data support the potential of GlyT1Is as treatments for the CIAS. PF-03463275 is a Glyt1I inhibitor that has not been tested for treatment of the CIAS. Higher doses of Glyt1Is including PF-03463275 may have a plateauing and/or worsening of effects suggestive of an inverted 'U' dose response. Therefore, it is critical for the optimal therapeutic dose range of GlyT1Is. UH2: The goal of the UH2 is to determine the best dose of PF-03463275. We will use positron emission tomography (PET) imaging to determine the dose-related occupancy of F-03463275 in order to determine whether it reaches its intended target and produces sufficient occupancy to be effective. In parallel, we will use fMRI as an assay of the dose-related GlyT1I facilitation of NMDAR function; we will determine whether PF-03463275 produces dose-related attenuation of the ketamine-induced disruption in prefrontal cortical BOLD activation related to working memory. UH2 Approach: 24 healthy subjects will receive placebo or two active doses of PF-03463275 BID for one week each during each of which, they will undergo a PET scan, long-term potentiation (LTP) session and a Ketamine-fMRI challenge study. UH3: In this phase (UH3), we will test the efficacy of PF-03463275 for CIAS in a novel proof of concept, double-blind, placebo-controlled, between-group study. Pharmacological enhancement of plasticity may not be sufficient to remediate long-standing cognitive dysfunction in the presence of the typical impoverished cognitive environment that patients live in. Therefore, just as physical exercise might optimize the effects of anabolic steroids, this trial wil combine cognitive remediation with PF-03463275 treatment. UH3 Approach: Schizophrenia subjects (n=76) taking risperidone or aripiprazole will be randomized to receive either placebo or active PF-03463275 BID in addition to cognitive remediation. Change in CAIS will be assessed using the Matrics Consensus Cognitive Battery composite score. We will also use visual Long Term Potentiation (LTP), an in vivo measure of NMDA-R-dependent synaptic plasticity, as a novel biomarker of the mechanism of action of PF-03463275. Using this approach, we propose to identify PF-03463275 effects on plasticity as indexed by LTP and to evaluate the capacity of PF- 03463275 to restore this form of neuroplasticity in schizophrenia patients, in whom it is deficient.
描述(由申请人提供): 背景:目前尚无有效治疗方法的认知障碍会导致精神分裂症的功能障碍。该应用程序的目标是使用转化神经科学方法来开发治疗与精神分裂症(CIAS)相关的认知障碍的方法。 NMDA 受体 (NMDAR) 功能缺陷会导致 CI​​AS,因此,促进 NMDA-R 功能是 CIAS 的一种潜在治疗方法。甘氨酸转运蛋白抑制剂 (GlyT1Is) 可以通过提高突触甘氨酸水平和刺激 NMDAR 的 GlycineB 共激动剂位点来增强 NMDAR 相关的可塑性。临床前数据支持 GlyT1Is 作为 CIAS 治疗的潜力。 PF-03463275 是一种 Glyt1I 抑制剂,尚未针对 CIAS 的治疗进行测试。较高剂量的 Glyt1Is(包括 PF-03463275)可能会出现稳定和/或恶化的效果,提示倒“U”剂量反应。因此,GlyT1Is 的最佳治疗剂量范围至关重要。 UH2:UH2 的目标是确定 PF-03463275 的最佳剂量。我们将使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像来确定 F-03463275 的剂量相关占用率,以确定它是否达到预期目标并产生足够的占用率以发挥作用。与此同时,我们将使用 fMRI 来检测剂量相关的 GlyT1I 对 NMDAR 功能的促进作用;我们将确定 PF-03463275 是否会对氯胺酮诱导的与工作记忆相关的前额皮质 BOLD 激活造成的破坏产生剂量相关的减弱作用。 UH2 方法:24 名健康受试者将接受安慰剂或两次活性剂量的 PF-03463275 BID,每次一周,在此期间,他们将接受 PET 扫描、长时程增强 (LTP) 疗程和氯胺酮-fMRI 挑战研究。 UH3:在此阶段 (UH3),我们将在一项新颖的概念验证、双盲、安慰剂对照、组间研究中测试 PF-03463275 对 CIAS 的功效。在患者所生活的典型认知贫困环境中,药物增强可塑性可能不足以治愈长期存在的认知功能障碍。因此,正如体育锻炼可能会优化合成代谢类固醇的效果一样,该试验将认知矫正与PF-03463275 治疗。 UH3 方法:服用利培酮或阿立哌唑的精神分裂症受试者 (n=76) 将被随机分配接受安慰剂或主动 PF-03463275 BID 除认知治疗外。 CAIS 的变化将使用 Matrics 共识认知电池综合评分进行评估。 我们还将使用视觉长期增强 (LTP)(一种 NMDA-R 依赖性突触可塑性的体内测量方法)作为 PF-03463275 作用机制的新型生物标志物。使用这种方法,我们建议确定 PF-03463275 对以 LTP 为索引的可塑性的影响,并评估 PF-03463275 在精神分裂症患者中恢复这种形式的神经可塑性的能力,而精神分裂症患者的神经可塑性是有缺陷的。

项目成果

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