複合型ユビキチン鎖を標的とした筋萎縮性側索硬化症の病態解明と創薬シーズの開拓

通过靶向复杂的泛素链阐明肌萎缩侧索硬化症的病理学并开发药物发现种子

基本信息

批准号：
22K18385
负责人：
徳永文稔
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Osaka Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々は、直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を生成するヒト唯一のユビキチンリガーゼ(E3)であるLUBACを同定し、炎症・免疫制御に重要なNF-κBシグナル活性化に不可欠であることを見出した(Nature Cell Biol., 2009; Nature, 2011)。さらに、ALSの原因遺伝子一つであるオプチニューリン(OPTN)が直鎖状ユビキチン鎖結合タンパク質であることを明らかにするとともに、ALS型変異OPTNはM1鎖結合能とNF-κB活性抑制能を喪失していること、OPTN変異ALS患者由来の神経細胞内封入体に直鎖状ユビキチン鎖が共局在することを見出した(Nature Commun., 2016)。その後、孤発性ALSやアルツハイマー病のtauタンパク質封入体においても、微細な封入体ではプロテアソーム分解に関わるK48ユビキチン鎖のみ検出されるが、太い線維ではK48、K63、M1鎖など多様なユビキチン鎖が混在することを突き止めた。これはM1鎖を含む多様なユビキチン鎖生成がALSなど神経変性疾患における封入体形成やタンパク質毒性（プロテイノパチー）に関与する可能性を示唆している。我々は、LUBAC特異的阻害剤(HOIPIN-8)を独創的に開発しており(Commun. Biol., 2021)、今回、HOIPIN-8によってM1鎖生成を抑制することでALSに特徴的なTDP-43の凝集体形成へ対する影響を細胞レベルで解析した。その結果、LUBACの欠損やHOIPIN-8によってTDP-43凝集体生成が抑制されることを明らかにした(Cells, 2022)。本研究からLUBAC活性抑制がALS進行を制御する可能性が示唆されたので、今後ALSモデルマウスを用いてin vivoでのHOIPIN-8薬効解析を目指す。

我们鉴定了 LUBAC，这是唯一产生线性泛素链（M1 链）的人类泛素连接酶 (E3)，并发现它对于 NF-κB 信号激活至关重要，而这对于炎症和免疫调节非常重要 (Nature Cell Biol.,自然，2011）。此外，我们还发现，ALS 的致病基因之一 optineurin (OPTN) 是一种线性泛素链结合蛋白，ALS 型突变体 OPTN 失去了结合 M1 链并抑制 NF-κB 活性的能力。线性泛素链共定位于 OPTN 突变 ALS 患者的神经元内包涵体中（Nature Commun., 2016）。随后，在散发性ALS和阿尔茨海默病的tau蛋白包涵体中，在细小的包涵体中仅检测到参与蛋白酶体降解的K48泛素链，但在粗纤维中检测到K48、K63和M1链等各种泛素链。发现有混合物。这表明，包括 M1 链在内的各种泛素链的产生可能与 ALS 等神经退行性疾病中的包涵体形成和蛋白质毒性（蛋白质病）有关。我们创造性地开发了一种LUBAC特异性抑制剂（HOIPIN-8）（Commun. Biol., 2021），这次，通过用HOIPIN-8抑制M1链的产生，我们开发出了ALS的TDP特征——的效果。 43 在细胞水平上分析了聚集体形成。结果表明，LUBAC 缺乏和 HOIPIN-8 抑制了 TDP-43 聚集体的形成 (Cells, 2022)。由于本研究表明抑制 LUBAC 活性可能控制 ALS 进展，因此我们旨在使用 ALS 模型小鼠分析 HOIPIN-8 的体内药效。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

形質膜におけるCFTR脱ユビキチン化の促進はCF治療剤の効果を増強する

促进质膜上的 CFTR 去泛素化可增强 CF 治疗的功效

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小林祐斗;森島良貴;辻尚樹;福田亮介;及川大輔;徳永文稔;沖米田司
通讯作者：
沖米田司

OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways

OTUD1 去泛素酶调节 NF-κB 和 KEAP1 介导的炎症反应和活性氧相关的细胞死亡途径

DOI：
10.1038/s41419-022-05145-5
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Oikawa Daisuke;Gi Min;Kosako Hidetaka;Shimizu Kouhei;Takahashi Hirotaka;Shiota Masayuki;Hosomi Shuhei;Komakura Keidai;Wanibuchi Hideki;Tsuruta Daisuke;Sawasaki Tatsuya;Tokunaga Fuminori
通讯作者：
Tokunaga Fuminori

直鎖状ユビキチン鎖生成を介した炎症・細胞死制御と疾患及び創薬への挑戦

通过线性泛素链生成控制炎症和细胞死亡以及疾病和药物发现的挑战

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
徳永文稔
通讯作者：
徳永文稔

Pleiotropic Roles of a KEAP1-Associated Deubiquitinase, OTUD1

KEAP1 相关去泛素酶 OTUD1 的多效性作用

DOI：
10.3390/antiox12020350
发表时间：
2023-02-01
期刊：
影响因子：
7
作者：
Oikawa Daisuke;Shimizu Kouhei;Tokunaga Fuminori
通讯作者：
Tokunaga Fuminori

Cytoglobin attenuates pancreatic cancer growth via scavenging reactive oxygen species

细胞珠蛋白通过清除活性氧来减弱胰腺癌的生长

DOI：
10.1038/s41389-022-00389-4
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
6.2
作者：
Hoang Dinh Viet;Thuy Le Thi Thanh;Hai Hoang;Hieu Vu Ngoc;Kimura Kenjiro;Oikawa Daisuke;Ikura Yoshihiro;Dat Ninh Quoc;Hoang Truong Huu;Sato;Dong Minh Phuong;Hanh Ngo Vinh;Uchida;Tokunaga Fuminori;Kubo Shoji;Ohtani Naoko;Yo
通讯作者：
Yo