「自己」から逸脱し始めた老化細胞への免疫応答はＰＤ－１によって抑制されるのか？

PD-1是否会抑制对已经开始偏离“自我”的衰老细胞的免疫反应？

基本信息

批准号：
22K19508
负责人：
石田靖雅
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19508/
关键词：
PD-1 aging neoantigen T-cell exhaustion parabiosis autoimmunity 獲得免疫自己と非自己の識別細胞老化

项目摘要

（1）生後 21 月齢の老化 C57BL/6 マウスに、機能阻害型 PD-1 抗体（clone 4H2; Melinda, B.L. et al. Clin. Cancer Res. 15, 1623-1634, 2009. ラットで作製した抗マウス PD-1 モノクローナル抗体の定常領域を、遺伝子組換えによってマウス IgG1 の Fc + Ckappa部分に置き換えたもの）を投与した。若齢時に定義された「自己」から逸脱し始めた老化細胞に対する免疫応答を PD-1 が抑制しているならば、PD-1 抗体の投与により、老化マウスには何らかの自己免疫病態が引き起こされる可能性が高いと期待された。それに対し、生後 2~3 月の若齢マウスに同抗体を投与した場合には、自己免疫病態は引き起こされないと考えられた。実験結果は、予想通りのものであった。（2）生後 21 月齢の老化 C57BL/6 マウスと、生後 2~3 月の若齢 PD-1 KO マウスを parabiosis（並体結合）によって連結した。老化マウスがゲノム変異由来のネオ抗原を多数発現しているならば、若齢マウスに由来する T 細胞が老化マウスの体内でそれらを認識して活性化され、特に PD-1 による抑制が働かない場合には、何らかの免疫異常が引き起こされる可能性が高いと考えられた。それに対し、生後 21 月齢の老化 WT マウスと若齢 WT マウスを parabiosis によって連結した場合には、たとえ老化マウスのネオ抗原を若齢マウスに由来する T 細胞が認識した場合でも、その応答は PD-1 によって抑制されてしまうと考えられた。実験結果は、予想通りのものであった。

（1）在21个月大的C57BL/6小鼠时老化抑制抑制PD-1抗体（克隆4H2； Melinda，B.L。et al。Clin。15，1623-1634，2009。基因重组）。如果PD-1抑制了对开始偏离定义的“自我”衰老细胞的免疫反应，则可以预计，PD-1抗体的给药可能会导致衰老小鼠的某些自身免疫性病理学。相比之下，人们认为，当对2至3个月大的小鼠施用相同的抗体时，自身免疫性病理不会引起。实验结果是预期的。（2）21个月大的老化C57BL/6小鼠在2-3个月大的PD-1 KO小鼠中通过抛物线疗法（种植结合）结扎。如果衰老小鼠表达许多来自基因组突变的新抗原，则认为在衰老小鼠体中会识别并激活源自幼鼠的T细胞，并且可能会引起某种免疫异常，尤其是如果PD-1抑制无效。相反，当21个月大的WT小鼠通过抛物线率连接时，人们认为，即使来自年轻小鼠的T细胞识别出老年小鼠的新抗原，也会被PD-1抑制。实验结果是预期的。