がん微小環境の制御機構

癌症微环境的控制机制

基本信息

批准号：
22220013
负责人：
宮園浩平
金额：
$ 28.29万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22220013/
关键词：
TGF-β 微小環境シグナル伝達血管新生リンパ管新生がん幹細胞転移 EMT

项目摘要

1)TGF-βによって誘導されるEMTに関する研究を行った。これまで我々は転写因子TTF-1がTGF-βシグナルに拮抗し、肺腺がんにおいてEMTを抑制することを明らかにしていた。さらに我々はTTF-1がTGF-β2の発現を抑制することを明らかにしていたが、もう一つのメカニズムとしてTTF-1がSmad3に結合してDNAへの結合を抑え、Smad3の転写活性を抑えることを明らかにした。2)TGF-βと協調して肺腺がん細胞にEMTを誘導する因子を探索した。その結果、TNF-αがTGF-βと協調してA549細胞にEMTを誘導することが明らかとなった。一方、FGFは単独ではEMTを誘導しないがTGF-βと共存すると正常の上皮細胞にEMTを強く誘導し、活性型の線維芽細胞へと分化させることが明らかとなった。TGF-βとFGFによってEMTを起こした上皮細胞は乳がん細胞に作用して浸潤能を強く促進することが明らかとなった。3)スキルス胃がんモデルを用いて血管新生機構の研究を行った。我々はすでにOCUM-2MLN細胞でTGF-βシグナルを遮断すると血管新生が亢進してin vivoでの腫瘍形成能が亢進することを明らかにしていた。またその責任分子としてThrobospondin-1を同定していた。今回、我々はTIMP-2がスキルス胃がん細胞ではTGF-β依存的に誘導されること、TIMP-2の発現を人為的に上昇させると腫瘍組織における血管の密度に大きな差異は見られないが、組織における低酸素状態が強く見られることを明らかにした。4)BMPのがん微小環境に関する研究を行った。BMP-9は血管内皮細胞の増殖をin vitro、in vivoの両方で促進した。しかし、BMP-9の内皮細胞増殖はin vivoではpericyteの増殖を伴っていないことが考えられ、腫瘍の増殖はむしろ抑制されることが明らかとなった。

1）我们进行了TGF-β诱导的EMT研究。此前，我们发现转录因子 TTF-1 拮抗 TGF-β 信号传导并抑制肺腺癌中的 EMT。此外，我们还发现TTF-1抑制TGF-β2的表达，但另一种机制是TTF-1与Smad3结合并抑制其与DNA的结合，从而抑制Smad3的转录活性。 2）我们寻找与TGF-β协同诱导肺腺癌细胞EMT的因子。结果显示TNF-α与TGF-β协同诱导A549细胞发生EMT。另一方面，研究表明，FGF单独不诱导EMT，但当与TGF-β共存时，它会强烈诱导正常上皮细胞的EMT，并使它们分化为活性成纤维细胞。结果表明，通过TGF-β和FGF进行EMT的上皮细胞作用于乳腺癌细胞，强烈促进其侵袭能力。 3）我们利用硬质胃癌模型研究了血管生成机制。我们之前已经证明，阻断 OCUM-2MLN 细胞中的 TGF-β 信号可增强体内血管生成和致瘤性。 Throbospondin-1 也被确定为负责分子。在这里，我们发现TIMP-2在硬质胃癌细胞中以TGF-β依赖性方式被诱导，并且人为增加TIMP-2的表达并没有引起肿瘤组织中血管密度的显着差异。表明强烈观察到组织中的缺氧状态。 4）我们对BMP的癌症微环境进行了研究。 BMP-9 在体外和体内均促进血管内皮细胞增殖。然而，人们认为BMP-9内皮细胞增殖并不伴随体内周细胞增殖，并且已经清楚肿瘤生长实际上受到抑制。