Feed-forward regulatory regulation driven by tumor specific endothelial cells in pathophysiology of leukemia

白血病病理生理学中肿瘤特异性内皮细胞驱动的前馈调节

• 批准号: 22K07206
• 负责人: 高橋 聡
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07206/
• 关键词: がん微小環境; 血管新生; シグナル伝達; 分子標的治療; アンジオクライン因子

代表者らは、本研究で、白血病や多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、ないしは悪性黒色腫等の腫瘍性疾患を、生体諸臓器が有する特異的血管内皮(臓器特異的血管内皮)によって構成される生体恒常性維持機構―アンジオクラインシステムの破綻と捉え、臓器特異的血管内皮から供給されるアンジオクライン因子の発現と産生異常に伴う、腫瘍・血管内皮間のフィードフォワ―ド型の腫瘍増殖、疾患病態制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、悪性黒色腫や血液腫瘍の疾患モデル生物や生体内外の実験系で、血液線維素溶解系(線溶系)に属し、セリンプロテアーゼである組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が、その受容体low density lipoprotein related protein-1(LRP-1)を通じ、tPA/LRP-1のシグナル伝達により、癌抑制遺伝子、転写因子p53の発現と癌細胞のアポトーシス抑制作用、さらにプラスミノーゲンの活性化に伴うプラスミンの生成による、メタロプロテアーゼの活性化が腫瘍増殖、転移を有意に促進すること、そしてプラスミンの活性中心型阻害剤YO-2により、複数の癌種の増殖の抑制作用を確認した。加えて、tPAによるメタロプロテアーゼの活性化は、TNFスーパーファミリーに属するCD40リガンド(CD40L)の細胞外ドメイン分泌を促進することが示唆されており、今年度、代表者らはアンジオクライン因子であるCD40の核酸医薬製剤によるノックダウン、CD40/CD40Lシグナル阻害による移植片対宿主病の疾患モデルの有意な予後の改善、さらにCOVID-19の臨床検体における、血管内皮障害に伴う線溶亢進と炎症性サイトカイン分泌促進機構の存在についても報告した。これらの統合的研究成果は、さらなる血液・腫瘍性疾患の病態解明に加え、新規分子標的療法と早期診断法への臨床応用が期待できる

在这项研究中，代表们证明了白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤等肿瘤疾病是由各种活体器官中发现的特异性血管内皮（器官特异性血管内皮）组成的生物稳态维持机制——Angio。我们的重点是阐明肿瘤和血管内皮之间的前馈肿瘤生长，这与器官特异性血管内皮提供的血管分泌因子的异常表达和产生有关，以及疾病控制机制，这被视为细胞系统的故障。目的。在今年的研究中，代表们在恶性黑色素瘤和血液肿瘤等疾病模型生物体以及体外和体内实验系统中研究了组织型纤溶酶原（一种属于血液纤溶系统（纤溶系统）的丝氨酸蛋白酶）。激活因子（tPA），其受体低密度脂蛋白相关我们证实，通过蛋白质-1（LRP-1），tPA/LRP-1信号转导导致肿瘤抑制基因和转录因子p53的表达并抑制癌细胞的凋亡，以及与纤溶酶原的激活相关的纤溶酶的产生。金属蛋白酶的激活显着促进肿瘤生长和转移，而 YO-2（纤溶酶的活性中心抑制剂）可抑制多种癌症类型的生长。此外，tPA激活金属蛋白酶被认为可以促进属于TNF超家族的CD40配体（CD40L）胞外结构域的分泌，今年有代表报道了核酸药物制剂介导的敲低和 CD40/CD40L 信号抑制显着改善了移植物抗宿主病疾病模型的预后，此外，在 COVID-19 的临床标本中，证明了与血管内皮损伤相关的纤维蛋白溶解增加和炎症细胞因子分泌促进机制。也报道了它的存在。这些综合研究成果有望进一步阐明血液和肿瘤疾病的病理学，以及新的分子靶向治疗和早期诊断方法的临床应用。

项目成果

iomarkers and predictors of severe COVID-19: a comparative study of patients in Japan and Germany.

严重 COVID-19 的 iomarkers 和预测因子：日本和德国患者的比较研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: Hattori K; Takahashi S;Heissig B.
• 通讯作者: Heissig B.

University of Cologn/University Hospital of Frankfurt/Hospital of University Witten/Herdecke(ドイツ)

科隆大学/法兰克福大学医院/维滕/赫德克大学医院（德国）

siRNA against CD40 delivered via a fungal recognition receptor ameliorates murine acute graft-versus-host disease

通过真菌识别受体传递的针对 CD40 的 siRNA 可改善小鼠急性移植物抗宿主病

• DOI: 10.1002/jha2.439
• 发表时间: 2022
• 作者: Heissig B; Salama Y; Tateno M; Takahashi S;Hattori K
• 通讯作者: Hattori K

The role of plasminogen/plasmin system in inflammation of oral cavity

纤溶酶原/纤溶酶系统在口腔炎症中的作用

• DOI: 10.3390/cells12030445
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 6
• 作者: Yatsenko T; Skrypnyk M; Toroyanovska O; Tobita M; Osada T; Takahashi S; Hattori K;Heissig B
• 通讯作者: Heissig B

YO2 induces melanoma cell apoptosis through p53-mediated LRP1 downregulation

YO2通过p53介导的LRP1下调诱导黑色素瘤细胞凋亡

• DOI: 10.3390/cancers15010288
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.2
• 作者: Salama Y; Takahashi S; Tsuda Y; Okada Y; Hattori K;Heissig B
• 通讯作者: Heissig B