腫瘍血管新生におけるアミノ酸輸送体LAT1とVEGF-Aの協調的機能の解明

阐明氨基酸转运蛋白 LAT1 和 VEGF-A 在肿瘤血管生成中的协同功能

基本信息

批准号：
22K06856
负责人：
大垣隆一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、がんの新規治療標的として期待されている必須アミノ酸トランスポーターLAT1と、血管新生因子VEGF-Aが腫瘍血管新生において協働する分子機構を解明し、両者に対する阻害薬の併用によって、血管新生阻害作用の増強に依拠した高い抗腫瘍効果の実現を試みるものである。新たな血管新生阻害療法にもつながる併用効果について、その基盤となる分子機序の確立を目指す。研究初年度にあたる令和4年度は、VEGF-A刺激による血管内皮細胞LAT1の発現誘導の機序について、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを用いたin vitro解析を実施した。種々の阻害薬を用いた検討の結果、VEGF-A刺激依存的な血管内皮細胞LAT1の発現誘導に寄与するシグナル伝達経路を見出した。詳細については今後さらなる検証が必要であるが、血管内皮細胞のLAT1の発現制御において、VEGF-Aが果たす役割とその分子機構に関する重要な知見を得た。腫瘍血管内皮細胞におけるLAT1の高発現には、がん細胞が腫瘍間質に分泌するVEGF-Aを介した「がん細胞-血管内皮細胞間相互作用」の寄与が想定される。これを模した系として、がん細胞株の条件培地でHUVECを刺激する実験にも着手したが、現在のところ、LAT1の発現誘導の検出には至っていない。しかしながら、がん細胞を低酸素下で培養することにより条件培地中に分泌されるVEGF-Aの量が増加することを確認している。今後、実験条件のさらなる最適化によって検証が可能となり、腫瘍血管内皮細胞のLAT1発現におけるがん細胞由来のVEGF-Aの寄与の解明が進むものと期待される。

该研究阐明了有望成为癌症新治疗靶点的必需氨基酸转运蛋白LAT1与血管生成因子VEGF-A在肿瘤血管生成中协同作用的分子机制，这是基于抗肿瘤效果的尝试。增强血管生成的抑制作用。我们的目标是建立联合效应背后的分子机制，从而产生新的血管生成抑制疗法。在2020财年，即研究的第一年，我们利用人脐静脉内皮细胞HUVEC进行了体外分析，以研究VEGF-A刺激诱导血管内皮细胞LAT1表达的机制。通过使用各种抑制剂进行研究，我们发现了一条信号转导途径，有助于 VEGF-A 刺激依赖性诱导血管内皮细胞中的 LAT1 表达。尽管具体细节还需要进一步验证，但我们获得了关于VEGF-A的作用及其调节血管内皮细胞LAT1表达的分子机制的重要发现。 LAT1在肿瘤血管内皮细胞中的高表达被认为是由于癌细胞分泌到肿瘤基质中的VEGF-A介导的“癌细胞-血管内皮细胞相互作用”。作为模仿这一点的系统，我们已经开始了一项用癌细胞系的条件培养基刺激 HUVEC 的实验，但到目前为止我们还无法检测到 LAT1 表达的诱导。然而，已证实在缺氧条件下培养癌细胞会增加分泌到条件培养基中的 VEGF-A 量。未来，预计进一步优化实验条件将能够验证和进一步阐明癌细胞来源的VEGF-A对肿瘤血管内皮细胞LAT1表达的贡献。

项目成果

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专利数量（0）

Roles of L-Type amino acid transporter1 in the development of intestinal tumors

L型氨基酸转运蛋白1在肠道肿瘤发生中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Y. Sui; N. Hoshi; R. Ohgak; Y. Ito; T. Kotani; T. Matozaki; Y. Kodama
通讯作者：
Y. Kodama

King's College Hospital(英国)

国王学院医院（英国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Evaluation of LAT1 expression in patients with lung cancers and mediastinal tumors: [18F]FBPA PET study with immuno-histopathological comparison

肺癌和纵隔肿瘤患者LAT1表达的评估：[18F]FBPA PET研究与免疫组织病理学比较

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
T. Watabe; N. Ose; S. Naka; E. Fukui; T. Kanou; S. Funaki; H. Sasaki; T. Kamiya; K. Kurimoto; E. Shimosegawa; H. Kato; R. Ohgaki; Y. Kanai; Y. Shintani
通讯作者：
Y. Shintani

アミノ酸トランスポーターLAT1の阻害はがん細胞における大型中性アミノ酸輸送を顕著に低下させグローバルな翻訳抑制を誘導する

抑制氨基酸转运蛋白 LAT1 显着减少大量中性氨基酸转运并诱导癌细胞中的整体翻译抑制