核医学的手法を用いた動脈硬化症の画像診断法の開発と応用

核医学技术动脉硬化影像诊断方法的开发与应用

• 批准号: 12F02105
• 负责人: 玉木 長良
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12F02105/
• 关键词: 不安定プラーク; 18F-FDG-PET; 動脈血栓; アンジオテンシン受容体拮抗薬; プラーク安定化治療; アポトーシス; 99mTc-annexin A5; プロテオーム解析

本年度に実施した研究の成果として : 1)我々は^<18>F-FDGを用いて、バルーン傷害ウサギモデルで動脈硬化プラークの画像化及び不安定性評価における実用性を確認した。実際動脈硬化病変の破綻による動脈血栓の形成を評価項目に取り入れ、動脈硬化病変への^<18>F-FDG集積と動脈血栓形成との関連性を明らかにした。^<18>F-FDG-PETによる動脈硬化巣の血栓形成能を評価する可能性を証明し、この成果はCirculation Research誌に掲載された。2)我々は動脈硬化病変での組織因子の発現量と炎症細胞の糖代謝/核酸代謝/低酸素状態との関連を調べた。研究の結果として、組織因子の上流因子である炎症転写因子NF-kBは病変内低酸素領域内での高く発現し、低酸素に陥る炎症細胞に解糖系代謝産物の増加や細胞増殖の亢進を明らかにした。低酸素状態の発生は動脈硬化病変お不安定性に寄与することを証明し、その機序を解明した。この成果はPLOS ONE誌に掲載された。3)動脈硬化病変における分子・機能変化に関与した治療法として、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)を選出した。我々は多種類のARBの中から、高血圧患者によく利用されるテルミサルタンを選択し、ApoE欠損マウスへの混餌投与を行った。テルミサルタン治療による動脈硬化病変の減少・病変の安定化、また治療効果に応じた^<99>Tc-annexin A5の病変集積の低下も認められた。ARBによる動脈硬化進展の抑制作用の機序を解明するとともに、^<99>MTc-annexin A5によるプラーク安定化治療の薬効評価の実用性を検証した。この成果はMolecularImaging誌に掲載された。4)ARB治療による血圧や腎機能の変化はプローブの体内動態を変化させ、診断・評価を複雑にさせることもある。そのため、RIの血中濃度や腎機能の指標等をモニターすることにより、影響の有無・強弱を把握する必要がある。場合によって、プローブ投与時に一時的な休薬や、病変へのプローブ集積を血中濃度や他の組織への集積と比較・解析することにより、これらの影響を排除・補正を施す工夫も必要となる。我々はC57BL/6jマウスを用いて、核医学の臨床検査で最も汎用される^<18>F-FDGを利用し、ARB投与による血中・臓器での^<18>F-FDG濃度変化について検討した。この成果はJournal of Nuclear Medicine誌に掲載された。5)上記二つ研究の結果を踏まえて、イルベサルタンの抗動脈硬化作用について、核医学的手法を用いた検討した。イルベサルタン治療による動脈硬化モデルにおける病変の減少・病変炎症程度の緩和・アポトーシス頻度の低下が認められた。またイルベサルタン治療による病変への^<18>F-FDGと^<99>Tc-annexin A5の集積の低下も認められ、イルベサルタンによる動脈硬化進展の抑制作用の有効性を検証できた。このように核医学的画像診断法による薬効評価の実用可能であることが示唆された。この成果はPLOSONE誌に掲載された。

今年进行的研究结果： 1)我们证实了使用^ 18 F-FDG在球囊损伤兔模型中动脉粥样硬化斑块的成像和不稳定性评估中的实用性。事实上，我们将动脉粥样硬化病变破裂导致的动脉血栓形成作为评价项目，并阐明了动脉粥样硬化病变中^ 18 F-FDG蓄积与动脉血栓形成之间的关系。 ^<18>证明了利用F-FDG-PET评估动脉硬化病变血栓形成的可行性，该结果发表在Circulation Research上。 2）我们研究了动脉粥样硬化病变组织因子表达水平与炎症细胞糖代谢/核酸代谢/缺氧状态的关系。研究结果显示，组织因子上游因子炎症转录因子NF-kB在病灶缺氧区域高表达，缺氧的炎症细胞糖酵解代谢物增多，糖酵解代谢产物增多。揭示了细胞增殖的增加。我们证明缺氧的发生会导致动脉粥样硬化病变的不稳定，并阐明其机制。这一结果发表在 PLOS ONE 杂志上。 3）选择血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为与动脉粥样硬化病变分子和功能变化相关的治疗方法。我们从多种ARB中选择了高血压患者常用的替米沙坦，并将其通过饮食给予ApoE缺陷小鼠。替米沙坦治疗减少了动脉硬化病变的数量，稳定了病变，并且响应于治疗效果还减少了病变中^ 99 Tc-膜联蛋白A5的积累。除了阐明ARB抑制动脉硬化进展的机制之外，我们验证了使用^ 99 MTc-膜联蛋白A5评估斑块稳定治疗功效的实用性。该结果发表在《分子成像》杂志上。 4) ARB 治疗引起的血压和肾功能的变化可能会改变探头的药代动力学，使诊断和评估复杂化。因此，有必要通过监测 RI 血液水平和肾功能指标来了解影响的存在和强度。在某些情况下，可能需要通过暂时中止探针的施用或者通过比较和分析病变中的探针蓄积与其他组织中的血液浓度和蓄积来消除或校正这些影响。使用C57BL/6j小鼠，我们使用核医学临床试验中最常用的^ 18 F-FDG来研究我认为由于ARB施用而导致的血液和器官中^ 18 F-FDG浓度的变化。它。研究结果发表在《核医学杂志》上。 5)基于上述两项研究的结果，我们利用核医学技术研究了厄贝沙坦的抗动脉硬化作用。厄贝沙坦治疗减少了动脉硬化模型中病变的数量，减轻了病变的炎症程度，并降低了细胞凋亡的频率。此外，用厄贝沙坦治疗观察到病变中18 F-FDG和99 Tc-膜联蛋白A5的积累减少，验证了厄贝沙坦抑制动脉硬化进展的有效性。这表明使用核医学成像评估药物疗效是可能的。该成果发表在《PLOSONE》杂志上。

项目成果

Elevated 18F-FDG levels in blood and organs following angiotensin II receptor blocker administration : Experiment in mice administered

施用血管紧张素 II 受体阻滞剂后血液和器官中 18F-FDG 水平升高：在小鼠中进行的实验

• 期刊: Journal of Nuclear Medicine
• 影响因子: 9.3
• 作者: Yan Zhao;Songji Zhao;Yuji Kuge;and Nagara Tamaki.
• 通讯作者: and Nagara Tamaki.

Arterial ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose Uptake Reflects Balloon Catheter-Induced Thrombus Formation and Tissue Factor Expression via Nuclear Factor-&kappa;B in Rabbit Atherosclerotic Lesions

动脉¹⁸F-氟脱氧葡萄糖摄取反映球囊导管诱导的血栓形成和通过核因子-的组织因子表达

• DOI: 10.1253/circj.cj-12-1463
• 发表时间: 2013
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Atsushi Yamashita;Yan Zhao;Songji Zhao;Yunosuke Matsuura);Chihiro Sugita;Takashi Iwakiri;Nozomi Okuyama;Kazuyo Ohe;Chihiro Koshimoto;Keiichi Kawai;Nagara Tamaki;Yuji Kuge;Yujiro Asada.
• 通讯作者: Yujiro Asada.

Irbesartan reduces atherosclerosis in Watanabe Heritable Hyperlipidemic (WHHL) rabbits : Non-invasive imaging of inflammation with 18F-FDG PET

厄贝沙坦可减少渡边遗传性高脂血症 (WHHL) 兔的动脉粥样硬化：使用 18F-FDG PET 对炎症进行无创成像

• 发表时间: 2013
• 作者: ZhaoY;Fukao K;Zhao S;Watanabe A;Yamasaki K;Shimizu Y;Kubo N;Ukon N;Nakano T;Tamaki N;Kuge Y
• 通讯作者: Kuge Y

動脈血栓能を反映する18F-フルオロデオキシグルコースの血管集積

18F-氟脱氧葡萄糖血管积聚反映动脉血栓形成能力

• 发表时间: 2012
• 作者: 山下篤;趙 芫;趙松吉;松浦祐之介;川井恵一;玉木長良;久下裕司;浅田祐士郎.
• 通讯作者: 浅田祐士郎.

Dose-dependent elevation of 18F-FDG concentration in the blood after ARB administration : Experiment in mice given telmisartan.

ARB 给药后血液中 18F-FDG 浓度呈剂量依赖性升高：在给予替米沙坦的小鼠中进行实验。

• 发表时间: 2013
• 作者: Yan Zhao;Songji Zhao;Kazuaki Yamasaki;Yuji Kuge;Nagara
• 通讯作者: Nagara