アリールケトン構造を有する非ペプチド型SARSウイルスプロテアーゼ阻害剤の開発

芳酮结构非肽类SARS病毒蛋白酶抑制剂的研制

基本信息

批准号：
11F01104
负责人：
林良雄
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

受入研究室におけるこれまでの研究から、SARSシステインプロテアーゼを阻害できる新しい阻害機構として、親電子性アリールケトン構造が有効であることを確認し、P1部位側鎖部にピロリドン型環状構造を有するアミノ酸誘導体およびカルボキシル基部分にチアゾール-2-ケトンを有するトリペプチド型化合物(Cbz-Val-Leu-amino-3-oxo-3-(thiazol-2-yl)propyl)pyrrolidin-2-one)が比較的良好なウイルスプロテアーゼ阻害活性を有することが解っていた。実用的創薬化合物の創製に向た阻害活性向上のために、平成23年度はP4部位およびアリールケトン部位の構造活性相関を進め、親水性構造をP4位に有し、10nMレベルの強い阻害活性(Ki)を示すトリペプチド誘導体を見いだすに至った。本年度においてはこの研究を更に進め、P3部位を除去した「ジペプチド型ペプチドミメティクス」の創製に新たに挑戦した。即ち、P3位Val残基の除去した。その結果、最初は酵素阻害活性が大きく低下したが、種々の誘導体を合成し、構造活性相関を検討したところ、阻害活性が徐々に向上し、先ずは中程度であるが興味深い酵素阻害活性を示すジペプチド型化合物を得ることに成功した。そこで、この化合物のP3位にあるN-arylglycine構造に注目し、構造最適化を行なった結果、酵素阻害活性(Ki)値が6nMという強力な阻害活性を示すジペプチドミメティック化合物を得た。標的プロテアーゼとのコンンピューターを用いたドッキングスタディーから、この化合物のIndole環窒素原子が、プロテアーゼのGlu166残基と新たな水素結合を形成することが示唆された。この相互作用は、化合物がプロテアーゼを強力に認識する上で有効であったために、阻害活性が大きく向上したものと考えられる。

从宿主实验室前期的研究来看，我们已经证实亲电子芳基酮结构作为一种新的抑制机制能够有效抑制SARS半胱氨酸蛋白酶，并且我们在该结构中开发了一种具有吡咯烷酮型环状结构的氨基酸衍生物。 P1 位点的侧链和羧基中的硫杂。已知含有sol-2-酮(Cbz-Val-Leu-氨基-3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙基)吡咯烷-2-酮)的三肽化合物具有较好的病毒蛋白酶抑制活性。它有为了提高抑制活性以创建实用的药物发现化合物，2011财年我们研究了P4位点和芳基酮位点之间的构效关系，并开发了具有强抑制活性的P4位点亲水结构我们发现了一种具有 (Ki) 水平的三肽衍生物。今年，我们进一步推进了这项研究，并迎接了创建去除 P3 位点的“二肽型拟肽”的新挑战。即，除去P3位的Val残基。结果，酶抑制活性最初显着下降，但在合成各种衍生物并检查构效关系后，抑制活性逐渐提高，最初酶抑制活性中等但有趣，我们成功获得了二肽类型。化合物。因此，我们重点关注该化合物P3位的N-芳基甘氨酸结构，通过结构优化，获得了具有6 nM强酶抑制活性（Ki）值的二肽模拟化合物。与目标蛋白酶的计算对接研究表明，该化合物的吲哚环氮原子与蛋白酶的 Glu166 残基形成新的氢键。这种相互作用被认为是该化合物能够有效强烈识别蛋白酶的原因，从而大大提高了抑制活性。