アリールケトン構造を有する非ペプチド型SARSウイルスプロテアーゼ阻害剤の開発

芳酮结构非肽类SARS病毒蛋白酶抑制剂的研制

基本信息

批准号：
11F01104
负责人：
林良雄
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

受入研究室におけるこれまでの研究から、SARSシステインプロテアーゼを阻害できる新しい阻害機構として、親電子性アリールケトン構造が有効であることを確認し、P1部位側鎖部にピロリドン型環状構造を有するアミノ酸誘導体およびカルボキシル基部分にチアゾール-2-ケトンを有するトリペプチド型化合物(Cbz-Val-Leu-amino-3-oxo-3-(thiazol-2-yl)propyl)pyrrolidin-2-one)が比較的良好なウイルスプロテアーゼ阻害活性を有することが解っていた。実用的創薬化合物の創製に向た阻害活性向上のために、平成23年度はP4部位およびアリールケトン部位の構造活性相関を進め、親水性構造をP4位に有し、10nMレベルの強い阻害活性(Ki)を示すトリペプチド誘導体を見いだすに至った。本年度においてはこの研究を更に進め、P3部位を除去した「ジペプチド型ペプチドミメティクス」の創製に新たに挑戦した。即ち、P3位Val残基の除去した。その結果、最初は酵素阻害活性が大きく低下したが、種々の誘導体を合成し、構造活性相関を検討したところ、阻害活性が徐々に向上し、先ずは中程度であるが興味深い酵素阻害活性を示すジペプチド型化合物を得ることに成功した。そこで、この化合物のP3位にあるN-arylglycine構造に注目し、構造最適化を行なった結果、酵素阻害活性(Ki)値が6nMという強力な阻害活性を示すジペプチドミメティック化合物を得た。標的プロテアーゼとのコンンピューターを用いたドッキングスタディーから、この化合物のIndole環窒素原子が、プロテアーゼのGlu166残基と新たな水素結合を形成することが示唆された。この相互作用は、化合物がプロテアーゼを強力に認識する上で有効であったために、阻害活性が大きく向上したものと考えられる。

Previous studies in the acceptance laboratory confirmed that the electrophilic aryl ketone structure is effective as a new inhibitory mechanism capable of inhibiting SARS cysteine proteases, and it has been revealed that amino acid derivatives with pyrrolidone-type cyclic structure at the side chain of the P1 site and tripeptide-type compounds （CBZ-VAL-LEU-AMINO-3-OXO-3-（噻唑-2-基）丙基）与羧基部分具有相对较好的病毒蛋白酶抑制活性。为了改善对创建实用药物发现化合物的抑制活性，2011年，我们继续在P4位点和芳基酮位点之间建立结构活性关系，并在P4位置发现了具有亲水性结构的三肽衍生物，并在10 NM级别表现出强抑制性抑制活性（KI）。今年，我们已经进一步进行了这项研究，并面临创建“二肽型肽型”的挑战，从而消除了P3站点。也就是说，除去了P3中的Val残留物。结果，尽管最初大大降低了酶的抑制活性，但合成了各种衍生物并检查了结构活性关系，并抑制性活性逐渐改善，首先，我们成功地获得了二肽型化合物，该化合物表现出了中度但有趣的酶抑制作用。因此，着重于该化合物的P3位置的N-芳基甘氨酸结构，我们进行了结构优化，因此，我们获得了二肽模拟化合物，具有6 nm的有效抑制活性，这表现出有效的抑制活性。使用canpeuter与靶蛋白酶进行对接研究表明，该化合物的吲哚环氮原子与蛋白酶的GLU166残基形成了新的氢键。人们认为这种相互作用可以显着改善抑制活性，因为该化合物有效地识别蛋白酶。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Development of SARS Coronavirus 3CL Protease Inhibitors with an Electrophilic Ary1 Ketone Structure

具有亲电Ary1酮结构的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的开发

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sho Konno;Thanigaimalai Pillaiyar;Yoshio Hayashi;他9人
通讯作者：
他9人

Design, synthesis and evaluation of tripeptidommimetics with arylketone as inhibitors of SARS-CoV 3CL protease

芳基酮三肽模拟物作为 SARS-CoV 3CL 蛋白酶抑制剂的设计、合成和评价

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Peptide Science 2011
影响因子：
0
作者：
Sho Konno;Thanigaimalai Pillaiyar;Yoshio Hayashi;他9名
通讯作者：
他9名

Development of SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl ketone structure

具有亲电芳基酮结构的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的开发

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
P. Thanigaimalai;F. Yakushiji;E. Freire;Y. Hayashi;他6名
通讯作者：
他6名

DESIGN, SYNTHESIS, AND EVALUATION OF TRIPEPTIDEMIMETICS WITH ARYLKETONE AS INHIBITORS OF SARS-COV 3CL PROTEASE

作为 SARS-COV 3CL 蛋白酶抑制剂的三肽模拟物的设计、合成和评价

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sho Konno;Thanigaimalai Pillaiyar;Yoshio Hayashi;他10名
通讯作者：
他10名

Peptidic cysteine protease inhibitors with an arylketone warhead for SARS Corona virus

用于 SARS 冠状病毒的具有芳基酮弹头的肽半胱氨酸蛋白酶抑制剂

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
S. Konno;P. Thanigaimalai;Y. Hayashi;他9名
通讯作者：
他9名

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发表时间：
2018
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影响因子：
0
作者：
齊藤　まりこ;高山　健太郎;C. Rentier;中村　明里;嶋田　嵩大;六本木　佳美;田口　晃弘;谷口　敦彦;根岸　洋一;林良雄;飯田　啓斗，田口　晃弘，崔　岩，福元　早穂子，小林　清孝，倉石　彩恵香，高山　健太郎，谷口　敦彦，林　良雄
通讯作者：
飯田　啓斗，田口　晃弘，崔　岩，福元　早穂子，小林　清孝，倉石　彩恵香，高山　健太郎，谷口　敦彦，林　良雄