腫瘍選択的血管内皮細胞障害物質フェニラヒスチンを戦略分子とする分子創薬基盤研究

使用苯尼拉司汀（一种肿瘤选择性血管内皮细胞毒性物质）作为战略分子的分子药物发现基础研究

基本信息

批准号：
17035085
负责人：
林良雄
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

最近,抗がん剤として利用されている微小管作用薬の中には,がん組織に新生される未熟な血管内皮細胞を選択的に障害できる化合物があることが解ってきた。本障害による血流の途絶は,がん細胞の増殖に必要な栄養と酸素の供給を遮断することから有用な抗がん剤開発に繋がると言える。このような腫瘍新生血管内皮細胞障害剤(VDA)として,天然より単離された低分子量環状ジペプチド「フェニラヒスチン」(PLH)に注目し,生体機能分子創製として,医薬品開発を最終目標に分子構造を基盤としたVDAの創薬研究を展開している。既に,PLHの化学修飾及び全合成研究から活性に必須な構造的要因を見いだしており、これを基に強力な活性を有する生体機能分子の創製を実施した。特に,誘導体の合成に基づく構造活性相関研究から,ヒト大腸がん由来細胞HT-29に対し,強い殺細胞活性を有する複数の誘導体を得た。そして,これらの分子がtubulin分子に厳格に認識されており,僅かな構造変換が活性に大きく影響することを明らかとした。また,得られた誘導体の一つであるKPU-2は,既存の微小管作用薬と異なり,パクリタキセル耐性腫瘍株に対してもin vitroで強い殺細胞活性を示した。またさらに,腫瘍新生血管内皮細胞障害作用のin vitroモデルであるヒト臍帯由来血管内皮細胞(HuVEC)を用いた蛍光物質透過試験より,KPU-2は他の微小管作用薬に比べ強力なVDAであることも明らかとなった。現在、PLH誘導体の微小管阻害機構解析のために、蛍光プローブ化誘導体の合成を進めている。PLH誘導体はdrugableな低分子化合物であり、新しいがん化学療法剤として開発を期待している。一方,別の生体機能分子創製として,光に応答しintactなAβ1-42を産生できる"光応答型クリックペプチド"の創製にも成功した。本ペプチドはアルツハイマー病の原因特定の研究に有効に利用できると考えている。

最近，已经发现，在用作抗癌剂的微管作用药物中，有一些化合物可以选择性地损害在癌症组织中重生的未成熟血管内皮细胞。可以说，由于这种疾病而导致的血流破坏可以通过阻止癌细胞增殖所需的养分和氧气的供应来导致有用的抗癌药物的发展。以自然隔离的低分子量循环二肽“苯噻烷”（PLH）为肿瘤传播的血管内皮细胞破坏剂（VDA），我们正在基于分子结构进行药物发现的研究研究，并具有开发生物功能分子的最终目标。已经通过化学修饰和PLH的总合成研究发现了活性的结构因素，并且基于此，已经创建了具有很强活性的生物功能分子。特别是，基于基于衍生物的合成，从结构活性关系研究中获得了具有强细胞杀伤活性的多个衍生物。然后揭示了这些分子被小管蛋白分子严格识别，并且轻微的结构转化对它们的活性具有重大影响。此外，与现有的微管激动剂不同，KPU-2是获得的衍生物之一，在体外对抗紫杉醇耐药性肿瘤系的体外表现出强大的细胞杀伤活性。此外，使用人脐带衍生的血管内皮细胞（HUVEC）的荧光穿透试验是一种肿瘤新生血管内皮细胞损伤的体外模型，发现KPU-2比其他微管激动剂更强。目前，我们正在合成荧光探测的衍生物，以分析PLH衍生物的微管抑制机制。 PLH衍生物是可吸毒的小分子化合物，我们期待开发新的癌症化学治疗剂。另一方面，由于创建了另一个生物功能分子，我们还成功地创建了一个“轻响应性点击肽”，该肽可以响应光并产生完整的Aβ1-42。我们认为，该肽可以在研究中有效地用于识别阿尔茨海默氏病的原因。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

"Click Peptide" Based on the "O-Acyl Isopeptide Method" : Control of A1-42 Production from a Photo-Triggered A1-42 Analogue

基于“O-酰基异肽法”的“点击肽”：通过光触发的 A1-42 类似物控制 A1-42 的产生

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Journal of American Chemical Society 128・3
影响因子：
0
作者：
A.Taniguchi;Y.Sohma;M.Kimura;Y.Hayashi;他6名
通讯作者：
他6名

Effect of the phenyl ring modification on the antitumor activity of anti-microtubule agent dehydrophenylahistin

苯环修饰对抗微管剂脱氢苯阿西丁抗肿瘤活性的影响

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Peptide Science 2004
影响因子：
0
作者：
Y.Hayashi;B.Nicholson;K.Tanaka;A.Oda;G.K.Lloyd;他3名
通讯作者：
他3名

NPI-2358 is a tubulin-depolymerizing agent : in-vitro evidence for activity sa a tumor vascular-disrupting agent

NPI-2358 是一种微管蛋白解聚剂：具有肿瘤血管干扰剂活性的体外证据

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Anti-Cancer Drugs 17・1
影响因子：
0
作者：
B.Nicolson;G.K.Lloyd;Y.Hayashi;他4名
通讯作者：
他4名

Preparation of dehydrophenylahistins and analogs for treating vascular proliferation

用于治疗血管增殖的脱氢苯阿西汀及其类似物的制备

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
齊藤　まりこ;高山　健太郎;C. Rentier;中村　明里;嶋田　嵩大;六本木　佳美;田口　晃弘;谷口　敦彦;根岸　洋一;林良雄;飯田　啓斗，田口　晃弘，崔　岩，福元　早穂子，小林　清孝，倉石　彩恵香，高山　健太郎，谷口　敦彦，林　良雄
通讯作者：
飯田　啓斗，田口　晃弘，崔　岩，福元　早穂子，小林　清孝，倉石　彩恵香，高山　健太郎，谷口　敦彦，林　良雄