幹細胞を利用した抗癌ウイルスの効率的デリバリー法の基礎開発

利用干细胞高效递送抗癌病毒方法的基础研究

基本信息

批准号：
22650236
负责人：
藤堂具紀
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

幹細胞技術を応用して増殖型遺伝子組換え単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)を用いたウイルス療法を発展させ、新たな癌治療法につなげるための基礎研究を行うことを目的とした。G47Δは腫瘍特異的なウイルス複製能に優れ且つ安全性が高い第三世代HSV-1で、平成21年度より再発膠芽腫患者を対象とした臨床研究が開始された。HSV-1に感受性の高いA/Jマウス由来の神経幹細胞や、市販のヒト間葉系幹細胞を用い、G47Δに対する感受性を調べたところ、いずれの幹細胞もG47Δの感染を受けながら、U87MGなどの腫瘍細胞株に比べると長期に渡って生存した。ヒト間葉系幹細胞を、予めG47Δに感染させたり、投与直前にG47Δと混合したりして、様々な条件でG47Δと併用して、ヌードマウスに移植したU87MGの脳腫瘍モデルや皮下腫瘍モデルで治療効果を検討したところ、G47Δ単独に比べて治療効果の増強は得られなかった。豊富なマウス神経幹細胞の供給を得て更なる検討を行うため、レンチウイルスベクターを用いて、培養したA/J由来神経幹細胞にv-mycを安定導入し、不死化したマウス神経幹細胞株を作成している。一方、手術検体から樹立したヒト膠芽腫由来がん幹細胞のG47Δに対する感受性を調査したところ、二次的sphere形成試験でMOI=0.01といった低い感染率でもほとんどsphereが形成されず、G47Δが効率的にがん幹細胞を殺すことが示された。がん幹細胞を用いたマウス脳腫瘍モデルでは、G47Δ投与が有意に生存期間を延長した。正常幹細胞とがん幹細胞では、G47Δに対する盛受性に大きな差があることが判明した。

目的是应用干细胞技术使用简单的疱疹病毒I（HSV-1）开发病毒疗法，并进行基础研究以导致新的癌症治疗。 G47δ是第三代HSV-1，在肿瘤特异性病毒重复和高度安全中非常出色，2009财年的复发性Gluins患者的临床研究始于2009财年。使用源自A/J小鼠的神经干细胞，该干细胞对HSV-1高度敏感，并且基于人叶的干细胞，两种干细胞均均均均为G47δ，所有干细胞都被G47Δ感染。与细胞库存相比，它存活了很长时间。在各种条件下，用U87MG脑肿瘤模型和皮下肿瘤模型与G47Δ一起移植到裸鼠，例如在G47δ之前与G47δ感染，或者在检查效果时与G47δ进行了混合。与单独的G47δ相比，没有获得。为了进一步考虑丰富的小鼠神经干细胞的供应，V-YC使用扳手病毒载体在培养的A/J神经干细胞上稳定，从而产生了不朽的小鼠神经干细胞。另一方面，对从手术标本建立的人胶芽的敏感性的调查，发现即使MOI = 0.01和G47δ等低感染率，次级球体形成测试也不会形成球体。是有效的。在使用癌症干细胞的小鼠脑肿瘤模型中，G47δ给药显着延长了生存期。发现正常干细胞和癌症干细胞之间存在很大差异。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

NKX2.2 suppresses self-renewal of glioma-initiating cells by induction of oligodendroglial differentiation

NKX2.2 通过诱导少突胶质细胞分化抑制神经胶质瘤起始细胞的自我更新

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Cancer Res
影响因子：
11.2
作者：
Muraguchi T;Tanaka S;Tamase A;Nakada M;Nakamura H;Hoshu T;Ooshio T;Tadokoro Y;Naka K;Ino Y;Todo T;Kuratsu J;Saya H;Hamada J;Hirao A
通讯作者：
Hirao A

悪性脳腫瘍の遺伝子治療

恶性脑肿瘤的基因治疗