腫瘍悪性度進展における未分化性獲得メカニズムの解明

阐明肿瘤恶性进展中未分化特性的获得机制

基本信息

批准号：
22650226
负责人：
平尾敦
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22650226/
关键词：
脳腫瘍未分化性

项目摘要

本研究は、腫瘍発生、悪性化メカニズムを幹細胞の分化や未分化性維持機構との関連を中心に解き明かそうというコンセプトに基づいた萌芽的研究である。具体的には、悪性脳腫瘍であるグリオーマをモデルとして、悪性度の進展における未分化性獲得メカニズムの解明に取り組んだ。グリオーマgrade IIIとgrade IVの違いを詳細に比較検討することによって、腫瘍発生・悪性度進展メカニズムの解明を目的に、神経幹細胞におけるEGF-RAS経路活性化状態における細胞分化運命決定に対する影響を解析した。その結果、RAS活性化が神経幹細胞のグリア系への分化を誘導すること、この分化誘導が阻害されると腫瘍形成が促進されることを見い出した。さらに、本モデルを遺伝子改変マウスと組み合わせることによって、ヒトのグリーマgrade IIIあるいはgrade IVと同じ病理的特徴を持つ腫瘍を再現させることに成功した。悪性度の高い腫瘍(GBM,grade IV)ほど、未分化抗原の発現が見られ、一方悪性度の低い腫瘍(Anaplastic astrocytoma,grade III)では、分化抗原が高い発現を示していた。grade IVはsphere形成能を示すが、grade IIIではその活性が見られないなど、悪性度と未分化性の相関を確認した。この研究成果は、脳腫瘍悪性進展に関わる因子の同定に寄与すると考えられ、予後因子の特定を含む診断技術の向上、新規治療法の開発を目指す礎となる。

这项研究是一项基于阐明肿瘤发育机制和恶性与干细胞分化与未分化机制之间关系的机制的概念的新兴研究。具体而言，我们一直致力于阐明通过恶性等级获得恶性脑肿瘤的机制。通过详细比较和检查神经胶质瘤III级和IV级之间的差异，我们分析了对神经干细胞中细胞分化命运测定的影响，以阐明肿瘤发育和恶性发育的机制。结果，我们发现RAS激活诱导神经干细胞分化为神经胶质系统，并且抑制这种分化的诱导会促进肿瘤的形成。此外，通过将该模型与转基因小鼠相结合，我们成功地复制了具有与人GREAMER III级或IV级相同的病理特征的肿瘤。恶性肿瘤（GBM，IV级）越高，未分化的抗原的表达越高，而恶性肿瘤（aplastrastic星形胶质细胞瘤，III级）的表达越高，则显示出分化抗原的表达越高。 IV级显示体形形成能力，但III级没有显示活性，并且证实了恶性肿瘤和不体分化之间的相关性。人们认为这一研究发现有助于识别涉及脑肿瘤恶性发展的因素，并且是改善诊断技术的目的的基石，包括识别预后因素和开发新的治疗方法。

项目成果

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专利数量（0）

14-3-3sigma regulates B-cell homeostasis through stabilization of FOXOI

14-3-3sigma 通过稳定 FOXOI 调节 B 细胞稳态

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Proc Natl Acad Sci U S A
影响因子：
0
作者：
Su YW;et.al(著者13名中3番)
通讯作者：
et.al(著者13名中3番)

Molecular mechanisms regulating maintenance of leukemia stem cells.

调节白血病干细胞维持的分子机制。

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takeuchi S;et al.(著者13名中7番);Hirao A;Hirao A
通讯作者：
Hirao A

Roles of PI3-K signals in the maintenance of normal and leukemia stem cells

PI3-K信号在维持正常和白血病干细胞中的作用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Matsuba-Kitamura S;Yoshimoto T;Yasuda K;Futatsugi-Yumikura S;Taki Y;Muto T;Ikeda T;Mimura O;Nakanishi K.;高橋孝;Hirao A
通讯作者：
Hirao A

Role of PI3K-AKT signals in the maintenance of normal and leukemia stem cells

PI3K-AKT 信号在正常干细胞和白血病干细胞维持中的作用