アポトーシス誘導特異的p53活性化制御と生理的意義

细胞凋亡诱导的特异性p53激活调控及生理意义

基本信息

批准号：
15024260
负责人：
平尾敦
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024260/
关键词：
p53 アセチル化 ATR

项目摘要

外因的あるいは内因的刺激によるおこるアポトーシスは、個体の発生・分化や腫瘍の形成など重要な生命現象を司る現象である。p53はアポトーシス誘導のみではなく、細胞周期制御にも重要な役割を果たしているが、p53の活性化の様式によって、その作用の使い分けがあると考えられる。本研究においては、p53のアポトーシス制御機構に焦点を絞り、腫瘍抑制効果のみではなく寿命や老化を含めた生理的意義を明らかすることを目的とした。特に、アポトーシス誘導のためのp53の活性化制御経路として、1.p53のアセチル化制御、および2.ATM/ATRによる制御を解析するため、動物モデルを作製した。p53の382Lysに変異を挿入したES細胞の解析から、p53の活性化にこのアセチル化が必須であることが観察された。このアセチル化サイトの脱アセチル化酵素であるSir2トランスジェニックマウスを作製し解析を行った。Sir2過剰発現は、個体の発生には大きな影響はないが、各種ストレスに対する反応に寄与すると考えられた。また、ATRのキナーゼ活性のない変異型に置き換えたマウスを作製した。これらのモデルは、p53活性化の生理的意義を明らかにする上で重要な材料となると考えられた。

细胞凋亡是由于外源或内源刺激而发生的一种现象，它控制着个体的发育和分化以及肿瘤的形成等重要的生命现象。 p53不仅在细胞凋亡诱导中发挥着重要作用，而且在细胞周期控制中也发挥着重要作用，并且其作用被认为根据p53激活的模式而不同地发挥作用。在本研究中，我们重点关注p53的凋亡控制机制，旨在阐明其不仅具有肿瘤抑制作用，而且还阐明其生理意义，包括寿命和衰老。特别是，我们创建了动物模型来分析 1. p53 乙酰化控制和 2. ATM/ATR 介导的调节作为诱导细胞凋亡的 p53 激活控制途径。对在 p53 的 382Lys 处插入突变的 ES 细胞进行的分析表明，这种乙酰化对于 p53 的激活至关重要。我们创建并分析了 Sir2 转基因小鼠，它是该乙酰化位点的脱乙酰酶。 Sir2的过度表达并没有对个体发育产生重大影响，但它被认为有助于对各种压力的反应。我们还创造了 ATR 被缺乏激酶活性的突变型取代的小鼠。这些模型被认为是阐明p53激活的生理意义的重要材料。