“自己複製"と“寿命・老化"制御における分子基盤の共通性

“自我更新”和“寿命/衰老”控制的共同分子基础

基本信息

批准号：
15039229
负责人：
平尾敦
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15039229/
关键词：
造血幹細胞自己複製活性酸素 ATM 未分化性維持機構老化

项目摘要

造血幹細胞の自己複製制御機構を解析するため、老化制御に関与すると考えられる分子を取り上げ、造血幹細胞に対する作用を検討した。今年度は、ヒトでその変異によって早期老化症を呈することが知られているATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)について検討した。ATM欠失によって造血前駆細胞の頻度やその分化能力にはほとんど異常は認められなかったものの、長期骨髄再構築能といった幹細胞の能力の著しい低下を認めた。この幹細胞活性の異常は、胎生期における造血幹細胞にはほとんど認められず、成体になり出現した。さらに、加齢とともに幹細胞の異常が原因と考えられる骨髄不全状態となることから、加齢や老化との深い関与が示唆された。幹細胞機能の低下の原因を探索したところ、活性酸素の上昇であったことが判明した。すなわち、Atm欠損マウスでは、幹細胞において活性酸素が上昇していること、抗酸化剤を投与することによって、幹細胞の骨髄再構築能の低下を防ぐことを確認した。さらに抗酸化剤の投与によって、加齢に伴う骨髄不全も防ぐことから、活性酸素の上昇が造血幹細胞のプールの枯渇の原因になっていたことが明らかになった。さらに、活性酸素の上昇によって、細胞周期制御因子であるp16INK4a/Rb経路の活性化が自己複製を抑制していることが判明した。活性酸素は、個体や細胞の老化に重要な役割を担う因子であることが示唆されているため、幹細胞の自己複製と老化・寿命が共通の因子で制御されているのではないかという仮説を支持する結果であった。

为了分析造血干细胞的自我更新控制机制，我们选择了被认为参与衰老控制的分子，并检查了它们对造血干细胞的影响。今年，我们研究了 ATM（共济失调毛细血管扩张突变），已知这种突变会导致人类过早衰老。尽管ATM缺失显示造血祖细胞的频率或其分化能力几乎没有异常，但观察到干细胞的能力显着下降，例如长期骨髓重塑能力。这种干细胞活性的异常在胚胎期的造血干细胞中几乎观察不到，而在成人中出现。此外，随着年龄的增长，骨髓衰竭会发生，这被认为是由干细胞异常引起的，这表明与衰老有密切的关系。当寻找干细胞功能下降的原因时，发现是活性氧水平升高。换句话说，已经证实，在 Atm 缺陷小鼠中，干细胞中的活性氧水平升高，并且抗氧化剂的施用可以防止干细胞重建骨髓的能力下降。此外，服用抗氧化剂还可以预防与年龄相关的骨髓衰竭，这表明活性氧水平升高是造血干细胞库耗竭的原因。此外，研究发现，细胞周期调节剂 p16INK4a/Rb 途径的激活会由于活性氧的增加而抑制自我更新。由于有人认为活性氧是在个体和细胞衰老中发挥重要作用的因素，因此我们假设干细胞的自我更新、衰老和寿命是由一个共同因素控制的，结果是支持性的。。