制御性T細胞を用いた炎症性骨疾患の治療法の開発

利用调节性 T 细胞开发炎症性骨疾病的治疗方法

• 批准号: 10J04341
• 负责人: 小松 紀子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J04341/
• 关键词: 関節リウマチ; 制御性T細胞

関節リウマチは全人口の1%が罹患する国民病であるが発症機序の全容は明らかになっていない。近年T細胞を標的とした治療法の有効性が示されておりT細胞の重要性が広く認識されつつある。T細胞には免疫応答を抑制する、制御性T細胞等のサブセットと、免疫応答を促進するサブセットに分けられる。本年度では、関節炎誘導性の高い細胞群を新規に同定し、この細胞群は、破骨細胞誘導因子であるRANKLを高く発現することを示した。滑膜細胞が発現するRANKLとの重要性を比較する目的で、T細胞上のRANKLの発現を欠損させたマウスと滑膜上のRANKLを欠損させた実験系の構築を行った。その結果、滑膜細胞が発現するRANKが主要な役割を果たすことを見出した。一方で滑膜細胞のRANKL発現がない状況においても、関節炎誘導性の高い細胞群は、効率的に破骨細胞の形成の促進を行うことを明らかにした。この知見はT細胞免疫の理解に基づいた治療法の確立に貢献すると考えられる。制御性T細胞の細胞数はT細胞特異的にSTIM1,2を欠損したマウスでは減少することが報告されているが制御性T細胞におけるSTIMの役割の詳細は不明であった。これまでにIL-2シグナルの異常が細胞数減少の原因であることを示唆する結果が得られていた。本年度ではFoxp3ノックインマウスやT特異的にSTIMを欠損させたマウスを交配し、STIM欠損の制御性T細胞を単離する実験系を用いて、IL-2シグナルを持続的に活性化させると細胞数は回復するが、抑制機能は回復しないという予備的な結果が得られていたが、本年度は決定的なものとした。STIM分子は制御性T細胞の抑制機能関連分子の発現を制御すると考えられる。この知見は制御性T細胞の抑制機能のメカニズムの解明に貢献すると考えられる。

类风湿关节炎是一种全国性疾病，影响总人口的1％，但发育的全部机理尚不清楚。近年来，T细胞的有效性已被证明是靶向T细胞的治疗的有效性，并且T细胞的重要性已被广泛认可。 T细胞可以分为调节性T细胞等的子集，从而抑制免疫反应和促进免疫反应的子集。在今年，我们新发现了一组具有高关节炎特性的细胞，表明这组细胞表达了较高的破骨细胞诱导RANKL。为了比较滑膜细胞表达的RANKL的重要性，我们构建了一个实验系统，在该系统中，小鼠在T细胞上缺乏RANKL表达，而RANKL在滑膜上。结果，我们发现滑细胞表达秩起主要作用。另一方面，即使在滑膜细胞没有表达RANKL，高度关节炎的细胞的情况下，也有效地促进了破骨细胞的形成。人们认为这一发现有助于基于理解T细胞免疫的治疗。尽管据报道，在STIM1缺乏的小鼠中，调节性T细胞的数量已减少，但尚不清楚Stim在调节T细胞中的作用的细节。已经获得了先前的结果，表明异常IL-2信号传导导致细胞计数还原。今年，我们获得了初步的结果，即使用实验系统，其中FOXP3敲入小鼠和T特异性刺激缺陷型小鼠配对以分离刺激性刺激不足的调节性T细胞，而IL-2信号的连续激活将恢复细胞计数，但不会抑制功能，但今年被认为是重要的。据认为，刺激分子调节调节T细胞中与抑制功能相关的分子的表达。人们认为这一发现有助于阐明调节T细胞抑制功能的机理。

项目成果

骨免疫学と関節炎動物モデル

骨免疫学和关节炎动物模型

• 发表时间: 2011
• 期刊: CLINICAL CALCIUM
• 作者: 小松紀子;高柳広
• 通讯作者: 高柳広