Mechanisms and exhaustion of T follicular regulatory cells in rheumatoid arthritis

类风湿性关节炎滤泡调节T细胞的机制及耗竭

• 批准号: 21H02959
• 负责人: 松本 功
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02959/
• 关键词: 濾胞性制御性T細胞; 制御性T 細胞; 関節リウマチ

関節リウマチ（RA）においては、近年高齢発症者が増加している。RAにおいてCD4陽性T細胞の重要性は明らかであるが、我々は濾胞性Th17細胞がRAの病態増悪に関わり（Ann Rheum Dis 2019）、RORgt陽性制御性T細胞がRA疾患活動性とともに変化する（Rheumatology 2023）ことを明らかにしてきた。また、RAでは制御性T細胞（Treg）の機能低下が報告され、TregのeQTL効果が高く疾患活動性と相関する（Ota M et al. Cell 2021）。我々はRA患者で発症年齢によりTreg細胞が増加していることを見出しており、GPI誘導関節炎モデルでも高齢マウスで関節炎が増悪しTregが増加していた。また、高齢マウスにおいて、Treg細胞の割合が増加し、若年マウスではTregを欠損させることで関節炎が増悪するが、高齢マウスでは影響を受けず、Tregの抑制機能自体が低下していた。本研究では高齢発症RA病態におけるTregの加齢に伴う機能変化およびその原因を明らかにすること、及びその制御の回復に至る機構を明らかにすることを目的とし、今後もRA患者サンプル及び動物モデルを用いて研究を進める。マウスにおいては、関節炎極期のday14において鼠径リンパ節からCD4+T細胞を採取し、single cell RNA-seq (scRNA-seq)により若齢および高齢のGIAにおいて特徴的なクラスター変化および発現変動遺伝子(Differentially Expressed Genes ; DEG)を検出しており、TregクラスターにおけるDEGを抽出し、高齢GIA群で特徴的な遺伝子発現変化を明らかにする。

近年来，老年类风湿性关节炎（RA）患者数量不断增加。尽管 CD4 阳性 T 细胞在 RA 中的重要性是明确的，但我们发现滤泡 Th17 细胞参与 RA 病理学的恶化 (Ann Rheum Dis 2019)，并且 RORgt 阳性调节性 T 细胞随 RA 疾病活动而变化 (Rheumatology) 2023）。此外，据报道，RA 中调节性 T 细胞 (Treg) 的功能下降，并且 Treg 的 eQTL 效应很高，并且与疾病活动度相关 (Ota M et al. Cell 2021)。我们发现，RA 患者发病时 Treg 细胞随着年龄的增长而增加，而在 GPI 诱导的关节炎模型中，老年小鼠的关节炎恶化，Treg 细胞增加。此外，老年小鼠中Treg细胞的比例增加，Treg细胞的耗竭使年轻小鼠的关节炎恶化，但在老年小鼠中则没有效果，而且Treg本身的抑制功能降低。在本研究中，我们旨在阐明老年性RA病理状态下Tregs与年龄相关的功能变化及其原因，以及导致其控制恢复的机制。我们将继续使用RA患者样本和使用动物模型继续研究。在小鼠中，在关节炎高峰期第14天从腹股沟淋巴结收集CD4+T细胞，并进行单细胞RNA-seq（scRNA-seq）以鉴定簇变化和表达可变基因（我们检测到差异表达）基因（DEG），提取Treg簇中的DEG，揭示老年GIA组特征性基因表达变化。

项目成果

Reconsidering IL-6 receptor inhibition in autoimmune arthritis.

重新考虑自身免疫性关节炎中的 IL-6 受体抑制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kamioka Mariko;Goto Yoshiyuki;Nakamura Kiminori;Yokoi Yuki;Sugimoto Rina;Ohira Shuya;Kurashima Yosuke;Umemoto Shingo;Sato Shintaro;Kunisawa Jun;Takahashi Yu;Domino Steven E.;Renauld Jean-Christophe;Nakae Susumu;Iwakura Yoichiro;Ernst Peter B.;Ayabe Tokiyo;Isao Matsumoto
• 通讯作者: Isao Matsumoto

Specific Increase in Joint Neutrophil Extracellular Traps and Its Relation to Interleukin 6 in Autoimmune Arthritis.

自身免疫性关节炎中关节中性粒细胞胞外陷阱的特异性增加及其与白细胞介素 6 的关系。

• DOI: 10.3390/ijms22147633
• 发表时间: 2021-07-16
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Ohyama A;Osada A;Kawaguchi H;Kurata I;Nishiyama T;Iwai T;Ishigami A;Kondo Y;Tsuboi H;Sumida T;Matsumoto I
• 通讯作者: Matsumoto I

Recent topics of pathogenesis and therapy in rheumatoid arthritis.

类风湿关节炎发病机制和治疗的最新主题。

• 发表时间: 2021
• 作者: Toyama Sumika;Moniaga Catharina Sagita;Nakae Susumu;Kurosawa Masaru;Ogawa Hideoki;Tominaga Mitsutoshi;Takamori Kenji;Isao Matsumoto
• 通讯作者: Isao Matsumoto

Clinical features and serum cytokine profiles of elderly-onset adult-onset Still's disease.

• DOI: 10.1038/s41598-022-25514-6
• 发表时间: 2022-12-09
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Yagishita, Mizuki;Tsuboi, Hiroto;Kuroda, Yuki;Sawabe, Tomonori;Kawashima, Akira;Kawashima, Fumina;Uematsu, Nana;Sato, Ryota;Nishiyama, Taihei;Terasaki, Mayu;Toko, Hirofumi;Honda, Fumika;Ohyama, Ayako;Abe, Saori;Kitada, Ayako;Miki, Haruka;Hagiwara, Shinya;Kondo, Yuya;Sumida, Takayuki;Matsumoto, Isao
• 通讯作者: Matsumoto, Isao

筑波大学 膠原病リウマチアレルギー内科学

筑波大学胶原病风湿病·过敏医学科