消化管免疫系の状態を決定する腸内細菌の探索

寻找决定胃肠道免疫系统状态的肠道细菌

基本信息

批准号：
21390150
负责人：
本田賢也
金额：
$ 11.81万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

消化管管腔内には、約500種瀕の常在細菌が存在し、免疫細胞と常に相互作用している。腸内細菌はそれぞれがそれぞれ異なる特性を持ち、免疫系に異なる影響を与えていると考えられる。インターロイキン17を産生するCD4陽性制御性T細胞(TH17細胞)は、消化管粘膜に特異的・恒常的に存在する。また転写因子Foxp3を発現するCD4陽性制御性T細胞(Treg細胞)も、マウス体内において消化管粘膜に最も多く存在する。これらの免疫細胞群は腸内細菌によってその分化が誘導されていると考えられるが、腸内細菌それぞれの特性の理解が全く不十分であるためその詳細は明らかになっていなかった。本研究においては、腸内細菌のある特定の菌のみが生着したマウス"ノトバイオート(gnotobiote)"を複数種作製し、TH17細胞・Treg細胞分化に深く影響を及ぼす細菌をスクリーニングするシステムを確立した。それによって、TH17細胞あるいはTreg細胞を誘導する腸内細菌種を絞り込むことを試みた。その結果、TH17細胞を誘導する細菌として、セグメント細菌(Segmented filamentous bacteria)を同定することに成功した。一方Treg細胞の誘導には、クロストリジウム属菌(特にクラスターIVとXIVaに属するクロストリジウム属菌)が重要な役割を果たしていることも見出した。即ち、無菌マウスに於いては、TH17細胞・Treg細胞共に著減しているが、セグメント細菌あるいは46株のクロストリジウム属菌の投与によって、TH17細胞あるいはTreg細胞それぞれの数が十分に回復することを見出した。更に、セグメント細菌の消化管への定着は、病原性細菌防御に正に働くこと、またクロストリジウム属菌の消化管への定着は、腸炎とIgE誘導刺激に対する抵抗性を宿主に付与することも明らかとなった。これらの結果を応用することで、腸内細菌を利用した様々な疾患に対する新たな治療法開発につながると考えられる。

大约500种居民细菌存在于胃肠道中，不断与免疫细胞相互作用。据信，每种肠道细菌具有不同的特性，并且对免疫系统具有不同的影响。列鲁金-17产生的CD4阳性调节T细胞（TH17细胞）专门存在于胃肠道粘膜中。表达转录因子FOXP3的CD4阳性调节T细胞（Treg细胞）在小鼠体的胃肠道粘膜中也是最常见的。据信，这些免疫细胞的分化是由肠道细菌诱导的，但是尚未澄清细节，因为每种肠道细菌的特征完全不足。在这项研究中，我们创建了多种小鼠“ Gnotobiote”，这些小鼠仅由肠道细菌的某些特定细菌植入，并建立了一个系统来筛选细菌，从而深深影响Th17和Treg细胞分化。进行了这种尝试，以缩小诱导Th17或Treg细胞的肠道细菌。结果，我们成功地将细菌（分割的丝状细菌）鉴定为诱导Th17细胞的细菌。另一方面，还发现梭状芽孢杆菌（尤其是属于簇IV和XIVA的梭状芽胞杆菌属）在诱导Treg细胞中起重要作用。也就是说，在无菌小鼠中，Th17细胞和Treg细胞均显着降低，但发现分割细菌的给药或46种梭状芽孢杆菌细菌菌株足以恢复Th17细胞和Treg细胞的数量。此外，揭示了胃肠道中分段细菌的定殖在防御致病细菌方面具有积极作用，并且胃肠道中梭状芽胞杆菌在胃肠道中的定殖赋予了对肠炎的宿主抗性和IGE诱导的刺激。通过应用这些结果，可以认为利用肠道细菌的各种疾病的新疗法将导致新疗法的发展。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Regulation of adaptive immune cell differentiation by intestinal commensal bacteria

肠道共生菌对适应性免疫细胞分化的调节

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
横山勝;大出裕高;野間口雅子;神田忠仁;足立昭夫;佐藤裕徳;Kenya Honda
通讯作者：
Kenya Honda

Immune regulation by intestinal microflora

肠道菌群的免疫调节

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
黒石歩;齊藤暁;塩田達雄;野間口雅子;足立昭夫;明里宏文;中山英美;Kenya Honda
通讯作者：
Kenya Honda

Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria.

DOI：
10.1016/j.cell.2009.09.033
发表时间：
2009-10-30
期刊：
Cell
影响因子：
64.5
作者：
Ivanov II;Atarashi K;Manel N;Brodie EL;Shima T;Karaoz U;Wei D;Goldfarb KC;Santee CA;Lynch SV;Tanoue T;Imaoka A;Itoh K;Takeda K;Umesaki Y;Honda K;Littman DR
通讯作者：
Littman DR

腸内フローラによる免疫系制御

肠道菌群控制免疫系统

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
土肥直哉;野間口雅子;藤原佐知;三宅在子;足立昭夫;本田賢也
通讯作者：
本田賢也

腸内細菌によるTh17細胞の分化誘導機構

肠道细菌诱导Th17细胞分化的机制

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fukuda;S.;Toh;H.;Hase;K.;Oshima;K.;Nakanishi;Y.;Yoshimura;K.;Tobe;T.;Clarke;J. M.;Topping;D. L.;Suzuki;T.;Taylor;T. D.;Itoh;K.;Kikuchi;J.;Morita;H.;Hattori;M.;Ohno;H.;黒石歩;本田賢也
通讯作者：
本田賢也