樹状細胞主導の消化管粘膜バリアー維持機構

树突状细胞驱动的胃肠粘膜屏障维持机制

基本信息

批准号：
20057013
负责人：
本田賢也
金额：
$ 4.74万
依托单位：
The University of Tokyo (2009)Osaka University (2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20057013/
关键词：
Th17細胞粘膜免疫制御性T細胞腸内細菌サイトカイン

项目摘要

腸管局所の免疫系は、腸内細菌叢という細胞外環境と宿主細胞との相互作用によって制御されている。腸内細菌の情報は、粘膜局所に存在する樹状細胞に一時集約され、そこから制御された形でT細胞やB細胞の活性化につながる。消化管にはinterleukin (IL)-17産生性のT細胞(Th17細胞)と制御性T細胞(regulatory T細胞、Treg)が多数存在していることから、活性型樹状細胞と抑制型樹状細胞が存在し、それぞれ特異的にTh17細胞・Treg細胞の分化を促進していると考えられている。またそれぞれの樹状細胞を特異的に活性化する腸内細菌も存在していると考えられている。このモデルを検証すべく、本研究においては、ある特定の細菌のみを定着させたノトバイオートマウスを多種類作成し、免疫系に強く影響を与える腸内細菌をスクリーニングした。それにより、小腸においてTh17細胞数を劇的に増加させる細菌としてセグメント細菌(segmented filamentous bacteria)を同定した。さらにセグメント細菌を定着させたマウスは、病原性細菌感染に対して抵抗性を持つことも見いだした。すなわち、セグメント細菌に誘導されたTh17細胞は、粘膜のバリア機能を保つ役割を持つと考えられた。これらを論文として報告した(Cell 139,485-98,2009)。一方Treg細胞分化にも焦点を当て研究を進めた。特にIL10遺伝子領域にVenus蛍光タンパクをノックインしたレポーターマウスを作成し、更に無菌化した。それにより、Treg細胞の中でもIL10を産生する細胞は、消化管粘膜においてのみ存在しており、特に大腸においては、その誘導が消化管常在菌によって促進されていることを見いだした。さらにノトバイオート作成により、強力にTreg細胞分化誘導能を持つ細菌の同定に成功した(論文投稿中)。

局部肠道免疫系统受细胞外环境，肠菌群和宿主细胞之间的相互作用的控制。有关肠道细菌的信息暂时收集在位于粘膜局部的树突状细胞中，从此导致T和B细胞以受控方式激活。由于存在许多白介素（IL）-17产生的T细胞（Th17细胞）和调节性T细胞（Tregs），因此存在胃肠道，活性和抑制性树突状细胞，并且人们认为它们专门促进了Th17和Treg细胞的分化。还认为有一些专门激活每个树突状细胞的肠道细菌。为了验证这一模型，在这项研究中，我们创建了多种无菌的小鼠，这些小鼠仅定居某些细菌，并筛选出强烈影响免疫系统的肠道细菌。这将分割的细菌鉴定为一种细菌，可显着增加小肠中Th17细胞的数量。此外，发现用分段细菌定居的小鼠对致病细菌感染具有抗性。换句话说，被段细菌诱导的Th17细胞被认为在维持粘膜屏障功能中起作用。据报道这些文章（细胞139,485-98,2009）。另一方面，我们还专注于Treg细胞分化。特别是，制备了记者小鼠，其中金星荧光蛋白在IL10基因区域被敲打，并进一步消毒。这表明Treg细胞中产生IL10的细胞仅存在于胃肠道粘膜中，并且该诱导是由胃肠道细菌促进的，尤其是在大肠中。此外，通过创建一个Notobio，我们成功地鉴定出具有诱导Treg细胞分化（在发布）的能力强的细菌。