抗癌剤誘導性口腔粘膜炎における獲得免疫機構に着目した新規治療法の開発

关注抗癌药物引起的口腔粘膜炎的获得性免疫机制的新治疗方法的开发

• 批准号: 21K16940
• 负责人: 西井 慧美
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16940/
• 关键词: 抗がん剤; 制御性T細胞; CD4T細胞; 免疫学; 口腔粘膜病変

癌治療として広範に使用される抗癌剤は、治療有効域と副作用域の用量が接近しており、安全に治療を進めるためには、副作用に対する早期対応が重要である。なかでも、化学療法に伴う口内炎は、激しい痛みが患者の摂食意欲を低下させ、栄養状態だけでなく、治療意欲にも強く影響を与える重大な有害事象である。頭頸部癌、消化器癌等の種々の固形癌に対して広く使用されているFluorouracil(5-FU)を用いた化学療法では、約30％の患者に口腔粘膜炎が生じることが報告されている(Sonia Amin Thomas, Cancer Cell&Micro environment, 2016)。抗癌剤は、増殖の活発な上皮細胞に作用して再生を阻害するため、些細な物理的ダメージによっても上皮細胞のバリア構造が破壊される。多くの動物モデルを用いた研究結果は、損傷を受けた上皮細胞や損傷に伴い炎症部にリクルートする自然免疫細胞が、炎症惹起における主たる役割をしていることを示しているが、一方で、炎症抑制/組織修復機構については明確ではない(Stephan T. Sonis et al. Supportive Oncology, 2007)。我々は、5-FU誘導性口腔粘膜炎マウスモデルを樹立（Nishii et al. 2020）し、解析する中で、粘膜炎部には、CD4T細胞サブセットの内、炎症抑制に働く制御性T細胞(regulatory T; Treg)が多く集積していることを明らかにした。Tregを抗CD25抗体投与により除去すると、粘膜炎症が劇的に悪化したことから、Tregが炎症抑制/組織修復に重要な役割をしていることが示唆されている。本年は、上記の抗癌剤誘導性口腔粘膜炎症に加えて、歯周病が神経変性疾患に与える影響の研究に着手するよう準備を開始した。

被广泛用作癌症治疗的抗癌药物在有效性范围和副作用范围内靠近，并且为了安全地进行治疗，对副作用的早期反应很重要。其中，与化学疗法相关的气孔炎是严重的不良事件，其中严重的疼痛减少了患者的饮食渴望，不仅会影响营养状况，而且会影响治疗它们的愿望。据报道，使用Fluorouracil（5-FU）的化疗患者中，口腔粘膜炎发生在大约30％的化学疗法患者中，该患者被广泛用于各种固体癌症，例如头颈癌和胃肠道癌（Sonia Amin Thomas，Cancer Cell＆Micro Eniversional，2016年）。抗癌药作用于主动增殖上皮细胞以抑制再生，因此即使是较小的物理损害也会破坏上皮细胞的屏障结构。使用许多动物模型进行的研究结果表明，由于受伤而招募到炎症区域的损坏的上皮细胞和固有的免疫细胞在诱发炎症中起主要作用，但抑制/组织修复的机制尚不清楚（Stephan T. Sonis等人，辅助肿瘤学，2007年）。在建立5-FU诱导的口腔粘膜炎的小鼠模型时（Nishii等，2020），我们透露，在CD4T细胞亚群中，在粘膜炎区域积累了粘膜炎区域抑制剂的调节性T细胞（Tregs）。去除具有抗CD25抗体的TREG急剧恶化，粘膜炎症，表明Tregs在抑制炎症/组织修复方面起着重要作用。今年，除了上述抗癌药物诱导的口腔粘膜炎症外，制剂已经开始研究牙周疾病对神经退行性疾病的影响。

项目成果

Clinical Science 多発性硬化症と腸管

临床科学多发性硬化症和肠道

• 发表时间: 2023
• 作者: 時崎 詩織;富岡 寛文;伊澤 和倫;奥山 紘平;釘本 琢磨;田中 眞也;栢森 高;池田 通;原田 浩之;西井慧美 三宅幸子
• 通讯作者: 西井慧美 三宅幸子