PD-1の異常による自己免疫病の研究

PD-1异常引起的自身免疫性疾病的研究

基本信息

批准号：
01F00521
负责人：
本庶佑
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

PD-1は活性化したT、B、及びミエロイド系細胞に発現する膜蛋白質であり、抗原受容体刺激を抑制することにより免疫反応を負に制御している。PD-1欠損マウスは自己寛容の破綻を来たし、マウスの遺伝子背景により異なる種類の自己免疫疾患を発症する。我々はこれまでに、BALB/c遺伝子背景においてPD-1欠損マウスが、高力価の心臓特異的自己抗体を産生し、拡張型心筋症を発症することを報告してきた。今年度は、拡張型心筋症を発症したPD-1欠損マウスが産生する心臓特異的抗体の抗原が心筋型トロポニンIである事を同定した。また、抗心筋型トロポニンI抗体を作成して野生型マウスに投与することにより、拡張型心筋症を惹起できることを解明した。これにより、拡張型心筋症が、心臓抗原に対する自己抗体のみによって発症しうる事が明らかとなった。また、C57BL/6系統のPD-1欠損マウスをI型糖尿病自然発症モデルマウス・NODマウスに戻し交配し、NOD-PD-1欠損マウスを作成した。NODマウスが20週齢で約50%しか糖尿病を発症しないのに対し、NOD-PD-1欠損マウスは全てが10週齢までに糖尿病を発症した。糖尿病を発症したマウスでは、自己免疫性の炎症が膵臓ランゲルハンス島特異的に認められ、他の臓器ではほとんど認められなかった。従って、PD-1欠損により、マウス固有の自己免疫感受性が特異的に増強されたと考えられた。これにより、PD-1の作用を強める事により自己免疫疾患を制御できる可能性が示された。

PD-1 是一种在活化的 T、B 和骨髓细胞中表达的膜蛋白，通过抑制抗原受体刺激来负向调节免疫反应。 PD-1 缺陷小鼠的自我耐受性会崩溃，并根据小鼠的遗传背景发展出不同类型的自身免疫性疾病。我们之前曾报道过 BALB/c 遗传背景的 PD-1 缺陷小鼠产生高滴度的心脏特异性自身抗体并发展为扩张型心肌病。今年，我们确定心肌肌钙蛋白 I 是患有扩张型心肌病的 PD-1 缺陷小鼠产生的心脏特异性抗体的抗原。我们还发现，通过产生抗心肌肌钙蛋白 I 抗体并将其给予野生型小鼠，可以诱导扩张型心肌病。这表明扩张型心肌病只能由针对心脏抗原的自身抗体引起。此外，C57BL/6品系PD-1缺陷型小鼠与NOD小鼠（患有自发性I型糖尿病的模型小鼠）回交，以产生NOD-PD-1缺陷型小鼠。虽然只有约 50% 的 NOD 小鼠在 20 周龄时患上糖尿病，但所有 NOD-PD-1 缺陷小鼠在 10 周龄时都患上糖尿病。在患有糖尿病的小鼠中，在朗格汉斯胰岛中特别观察到自身免疫炎症，而在其他器官中很少观察到。因此，人们认为PD-1缺陷特别增强了小鼠固有的自身免疫易感性。这证明了通过增强PD-1的作用来控制自身免疫性疾病的可能性。