PD-1/PD-L1による免疫制御機構の研究

PD-1/PD-L1免疫调控机制研究

基本信息

批准号：
02F00530
负责人：
本庶佑
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F00530/
关键词：
PD-1 PD-L1 自己免疫病腸管免疫 AID 孤立リンパ小節 segmented filamentous bacteria

项目摘要

Tリンパ球の活性化には、T細胞抗原受容体(TCR)による抗原認識とともに数種の共刺激分子からの刺激が伝達される事が重要である。PD-1は、1992年に当研究室で単離された抑制性シグナルを伝達する共刺激分子であり、その遺伝子破壊マウス(PD-1ko)は自己免疫病を自然発症する。興味深い事に、自己免疫の標的臓器/症状はマウスの遺伝的背景で大きく異なる。AID遺伝子破壊マウスでは、高親和性のIgAが作られず腸管孤立リンパ小節拡大等リンパ球の非特異的活性化が起こる。その程度はPD-1koにおける自己免疫症のように、マウスの遺伝的背景(C57BL/6とBALB/c)によって大きく異なる。本研究は、腸管系におけるPD-1の役割を免疫寛容誘導時および、腸管常在細菌叢の生体側からの制御の点から検討、自己免疫病病状との関連の観点から検討する事を最終目標とした。その過程で、我々はAIDノックアウトマウスにおいて野生型との間で腸管Tリンパ球の数、種類、PD-1の発現をFACSを用いて比較検討した。その結果、PD-1陽性細胞の数にAID野生型との間に大きな差は認められないが、CD5陽性細胞の数及び発現レベルが上昇しているが明らかとなった。同時に腸管の粘膜免疫への非特異的活性化効果を持つSegmented Filamentous bacteria (SFB)が、adultマウスにおいて増加しそれが、腸管に於ける全体的なリンパ球活性化に重要である事を明かにした。SFBは、腸管での自然免疫を担うパネート細胞からの抗細菌作用ペプチドの産生には影響を与えないことから腸管細菌叢特の恒常性の維持特にSFBの異常増殖抑制に獲得性免疫が重要な役割を果たしている事が示唆される。

对于 T 淋巴细胞的激活，传递 T 细胞抗原受体 (TCR) 的抗原识别和多种共刺激分子的刺激非常重要。 PD-1是我们实验室于1992年分离出来的一种传递抑制信号的共刺激分子，其基因缺陷小鼠（PD-1ko）会自发发生自身免疫性疾病。有趣的是，自身免疫的靶器官/症状根据小鼠的遗传背景而有很大差异。在 AID 基因被破坏的小鼠中，不会产生高亲和力 IgA，并且会发生淋巴细胞的非特异性激活，例如肠道中孤立的淋巴结肿大。其严重程度取决于小鼠的遗传背景（C57BL/6 和 BALB/c），PD-1ko 中的自身免疫也是如此。本研究旨在从生物学角度诱导免疫耐受和控制肠道常驻菌群的角度探讨PD-1在肠道系统中的作用，并从其与自身免疫性疾病病理学的关系角度出发。在此过程中，我们使用FACS比较了AID敲除小鼠和野生型小鼠肠道T淋巴细胞的数量、类型和PD-1表达。结果，虽然PD-1阳性细胞的数量与AID野生型之间没有显着差异，但是清楚CD5阳性细胞的数量和表达水平增加。与此同时，对肠道粘膜免疫具有非特异性激活作用的分段丝状细菌（SFB）在成年小鼠中有所增加，这表明它对于肠道内淋巴细胞的整体激活很重要。由于SFB不影响负责肠道先天免疫的潘氏细胞产生抗菌肽，因此建议获得性免疫对于维持肠道菌群的稳态非常重要，特别是对于抑制SFB的异常生长。它发挥作用。