薬物排出トランスポータをターゲットとした抗癌剤耐性克服法の確立

建立靶向药物外流转运蛋白克服抗癌耐药性的方法

• 批准号: 13771445
• 负责人: 高良 恒史
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13771445/
• 关键词: MDR1; P糖蛋白質; 多剤耐性; 耐性克服; カルシウム拮抗薬; 抗真菌薬

1.MDR1/P糖蛋白質の関与した多剤耐性に対するSt John's Wortの耐性克服作用について、ヒト子宮頸癌由来HeLa細胞とそのビンブラスチン耐性株を用いて検討した。その結果、St John's Wortは、MDR1基質であるパクリタキセルに対する耐性細胞の感受性を回復させることが明らかとなった。一方、天然物に幅広く含有されるフラボノイドのうち、アピゲニン、ケンフェロール、バイカレイン、モリン、ケルセチン、ルチン、フロレチン、フロリジンならびに合成フラボノイドであるエブセレンの耐性克服作用について検討した結果、ケルセチンはMDR1の競合的阻害作用を有していることが示されたものの、その効果は弱かった。また、他の8種のフラボノイドによるMDR1の競合的阻害作用は観察されなかった。以上の結果は、天然物質またはその含有成分中に、MDR1の関与した多剤耐性を克服できる物質が存在することを示すものであり、より強力かつ選択的な耐性克服物質の探索が重要であると考える。2.MDR1の機能および発現に及ぼす種々の薬物/化合物の影響について各種培養細胞を用いて検討した。その結果、強心薬であるジゴキシンは消化管上皮細胞に発現するMDR1の機能を亢進させ、それはMDR1 mRNAの発現誘導に起因することを明らかにした。また、腎毒性を有する抗腫瘍性白金錯体シスプラチンも、尿細管上皮細胞に発現するMDR1の機能および発現を亢進させた。一方、St John's Wortは、MDR1 mRNAをダウンレギュレーションさせることが明らかとなった。また、種々のフラボノイドは、MDR1の発現に対して顕著な影響を及ぼさなかった。従って、ある種の薬物/化合物は、MDR1の発現に影響を及ぼすことがあり、このような発現制御機構の解明が、新たな耐性克服法の開発につながるものと考える。

1. 使用人宫颈癌衍生的 HeLa 细胞及其耐长春碱菌株研究了圣约翰草克服涉及 MDR1/P 糖蛋白的多药耐药性的能力。结果显示，圣约翰草恢复了耐药细胞对紫杉醇（一种 MDR1 底物）的敏感性。另一方面，在天然产物中广泛含有的黄酮类化合物中，我们研究了芹菜素、山奈酚、黄芩素、桑色素、槲皮素、芦丁、根皮素、根皮苷和合成类黄酮依布硒啉的抗药性克服作用，发现槲皮素具有竞争性的抗药性。对MDR1的作用虽然显示有抑制作用，但作用较弱。此外，没有观察到其他八种黄酮类化合物对 MDR1 的竞争性抑制作用。上述结果表明，天然物质或其成分中存在能够克服MDR1相关多药耐药性的物质，我认为寻找更有效、选择性的克服耐药性的物质很重要。 2.使用各种培养细胞研究各种药物/化合物对MDR1功能和表达的影响。结果表明，强心药地高辛增强了胃肠道上皮细胞中表达的MDR1的功能，这是由于诱导了MDR1 mRNA的表达。顺铂是一种具有肾毒性的抗肿瘤铂络合物，还能增强肾小管上皮细胞中表达的 MDR1 的功能和表达。另一方面，圣约翰草被发现可以下调 MDR1 mRNA。此外，各种黄酮类化合物对 MDR1 表达没有显着影响。因此，某些药物/化合物可能会影响MDR1的表达，我们相信阐明这种表达控制机制将导致开发克服耐药性的新方法。