モノクロナール抗体遺伝子を用いた耐性癌の基礎的な診断と治療に関する研究

利用单克隆抗体基因进行耐药性癌症基础诊断和治疗的研究

• 批准号: 05151033
• 负责人: 白川 茂
• 金额: $ 9.92万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05151033/
• 关键词: 多剤耐性(MDR)腫瘍; P糖蛋白(P-gp); 抗P-gp抗体; 多剤耐性遺伝子(MDR1); MDR1mRNA発現; 血液脳関門; MDR癌の免疫療法; cyclosporin A(CsA)誘導体

1.lethal midiline granulomaを始めとする鼻腔原発‘T'リンパ腫(NL)は予後不良とされているが、NL10例につきP糖蛋白(P-gp)発現を抗体と遺伝子発現から検討した。10例中9例で腫瘍細胞のUIC2陽性、9例中4例にMDR1遺伝子mRNAの発現を認め、通常の悪性リンパ腫に比べて高率であった。2.81例の原発ヒト大腸癌および61例の転移リンパ節を用いてテネイシン(TN)の発現、DNA ploidyおよびP-gp発現を検討した。異数体DNAパターンはTN^-の大腸癌組織(37/61)および転移リンパ節(44/52)に高頻度に認められ、二倍体DNAパターンはTN^+例(50/56)に主に認められ、P-gpの発現は原発TN^+およびTN^-大腸癌(9/81)に認められたが、P-gpとDNA異数体との間に有意な相関はなかった。3.P-gpが脳毛細血管内皮細胞に存在し、脳に移行しにくい抗癌剤VCRに対する血液脳関門として機能していることが、新しく樹立した脳毛細血管内皮細胞株を用いたモデル系により実証された。即ちマウス脳内皮細胞MBECのVCRの細胞内蓄積量をP-gp(+)細胞とP-gp(-)細胞で比較し、前者で抑制されており、P-gp阻害薬のVerapamil(VER)により蓄積量の増大のみ、MBECのP-gpも耐性細胞と同様の抗癌剤輸送機能をもつことが推測された。ヒト脳腫瘍(glioma)でもP-gp/MDR1遺伝子発現は腫瘍細胞自身ではなく、間質の血間内皮細胞の血間内腔側細胞膜上に局在し、脳腫瘍の脳内移植系のVCR,DOX自然耐性に関与していることが考えられた。4.多剤耐性(MDR)癌の免疫療法の上で抗P-gp抗体MRK16を介して単球/mφがMDR癌細胞を障害するが、P-gp阻害剤cyclosporin A(CsA)がMRK16と相乗的にMDR癌細胞の抗癌剤感受性を回復することが判明し、この際CsA誘導体PSC833およびFK-506も単球のADCC活性を増強させるがVERではこの作用はなく、MRK16とCsAとの併用時期の考慮により多剤耐性克服強化への可能性が示唆された。

1.原发性鼻“T”淋巴瘤（NL），包括致死性中线肉芽肿，据说预后不良，但我们使用抗体和基因表达研究了 10 例 NL 病例中的 P-糖蛋白（P-gp）表达。 10例肿瘤细胞中9例UIC2呈阳性，9例中4例观察到MDR1基因mRNA表达，高于正常恶性淋巴瘤。使用 2.81 例原发性人类结肠癌和 61 例转移性淋巴结对腱蛋白 (TN) 表达、DNA 倍体和 P-gp 表达进行了研究。非整倍体 DNA 模式常见于 TN^- 结直肠癌组织 (37/61) 和转移性淋巴结 (44/52)，二倍体 DNA 模式常见于 TN^+ 病例 (50/56) 表达。主要见于原发性TN^+和TN^-结直肠癌(9/81)，但P-gp与DNA非整倍体之间没有显着相关性。 3.使用新建立的脑毛细血管内皮细胞系的模型系统证明，P-gp存在于脑毛细血管内皮细胞中，并且作为抗癌药物VCR的血脑屏障发挥作用，该药物很难转移到大脑。完毕。具体而言，我们比较了小鼠脑内皮细胞MBEC中P-gp(+)细胞和P-gp(-)细胞中VCR在细胞内的积累，发现前者被抑制，而P-gp(-)细胞则抑制VCR的积累。 -gp抑制剂维拉帕米(VER)。据推测，MBEC中的P-gp由于积累增加，也具有与耐药细胞中相同的抗癌药物转运功能。即使在人脑肿瘤（神经胶质瘤）中，P-gp/MDR1 基因表达也不位于肿瘤细胞本身，而是位于间质血液内皮细胞的管腔细胞膜上，人们认为它与自然抵抗有关。 4. 在多重耐药（MDR）癌症的免疫治疗中，单核细胞/mφ通过抗P-gp抗体MRK16损伤MDR癌细胞，但P-gp抑制剂环孢菌素研究发现A(CsA)与MRK16协同作用恢复了MDR癌细胞的抗癌药物敏感性，而此时CsA衍生物PSC833和FK-506也增强了单核细胞的ADCC活性，但VER却没有这种作用。通过考虑 MRK16 和 CsA 联合使用的时机，表明克服多药耐药性的可能性。

项目成果

Naito M,et al: "Enhancement of reversing effect of cyclosporin A on vinoristine resistance by anti-P-glycoprotein monoclonal antibody MRK-16" Jpn J Cancer Res. 84. 489-492 (1993)

Naito M 等人：“通过抗 P-糖蛋白单克隆抗体 MRK-16 增强环孢菌素 A 对长春新碱耐药性的逆转作用”Jpn J Cancer Res。

Katoh Y,et al: "Antonomous production of granulocyte-colony stimulating factor in tumor xenografts associated with leukocytesis" Br J Cancer. 68. 715-719 (1993)

Katoh Y 等人：“与白细胞增多相关的肿瘤异种移植物中粒细胞集落刺激因子的自主产生”Br J Cancer。

Ookawa K,et al: "Concordant p53 and DCC alterations and allelic losses on chromosomes p53 and DCC alterations and allelic losses on chromosomes 13q and 14q associated with liver metastases of colorectal carcinoma." Int.J Cancor. 53. 382-287 (1993)

Ookawa K 等人：“p53 和 DCC 一致改变以及染色体上的等位基因丢失 p53 和 DCC 改变以及 13q 和 14q 染色体上的等位基因丢失与结直肠癌肝转移相关。”

Sone S,et al: "Regulation of Human Cancer by Cytokines:Prosontstatus and Future Prospect" Induction of interleukin 2-activated effector activity and its regnlatory mechanisms.Gann Monograph on Cancer Res.Japan Scientific Societies Press,Tokyo, 40(81-93) (

Sone S，et al：“细胞因子对人类癌症的调节：Prosontstatus 和未来展望”白细胞介素 2 激活效应子活性的诱导及其调节机制。江恩癌症研究专着。日本科学协会出版社，东京，40（81-93）

Miwa H,et al: "Expression of MDR1 gene in acute leukemia cells:Association with CD7^+ acute myeloblastic leukemia/acute lymphoblastic leukemia." Blood. 82. 3445-3451 (1993)

Miwa H 等人：“急性白血病细胞中 MDR1 基因的表达：与 CD7^ 急性髓细胞白血病/急性淋巴细胞白血病的关联。”