新しい制がん剤耐性遺伝子群の解析と克服法の確立

新抗癌耐药基因分析及克服方法的建立

基本信息

批准号：
04151049
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 11.84万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

目的:癌治療における難問題の1つは制癌剤耐性腫瘍の出現である。がん患者の多くは制癌剤耐性と何らかの関連があるといわれている。本研究では,耐性腫瘍の耐性に関与する分子機序を明らかにして,耐性因子を同定する。と同時に耐性因子を標的にした耐性克服剤の関発を進める。耐性因子についとは臨床腫瘍の診断マーカーとしての有用性を検索し,さらに耐性克服剤についとは臨床応用への可能性を検討するために以下の研究を進めた。1基礎分野からは,多剤耐性,シスプラチン耐性,5ーフルオロウラシル耐性,エトポシド(VPー16)耐性およびカンプトテシン耐性獲得に関与する分子機構を明らかにする。2.臨床分野からは,Pー糖蛋白質,DNAトポイソメラーゼ,DNA損傷修復,グルタチオン関連酵素などが腫瘍耐性と関連するか否かを明らかにする。3.基礎と臨床分は協力して耐性克服剤の作用機序を明らかにし,臨床への応用性につていは検討する。結果:1.多剤耐性MDRー1遺伝子のプロモーターが制癌剤や血清除去や紫外線などで活性化された。2.多剤耐性を担うPー糖蛋白質の ATPase活性部位に関する構造活性相関について解析を進めた。3.シスプラチン,5ーフルオロウラシル,カンプトテシンやエトポシド等の耐性獲得に薬剤のとりこみ,核酸合成,崩壊酵素なDNAトポイソメラーゼなどの新しい変化を見い出した。4.乳癌,卵巣癌,甲状腺癌や造血組織腫瘍などにおいてMDRー1またPー糖蛋白質の発現と耐性との関連の有無を検討した。5.多剤耐性や5ーFU耐性の新しい克服剤の開発と臨床応用を開始した。

目的：抗癌药物耐药肿瘤的出现是癌症治疗的难题之一。据说，很多癌症患者都与抗癌药物产生耐药性有关。在这项研究中，我们阐明了耐药肿瘤耐药的分子机制并确定了耐药因素。同时，将努力开发针对耐药因素的克服耐药性的药物。进行以下研究是为了寻找耐药因子作为临床肿瘤诊断标志物的有用性，并检验耐药克服剂临床应用的可能性。我们将从基础领域阐明获得多药耐药性、顺铂耐药性、5-氟尿嘧啶耐药性、依托泊苷（VP-16）耐药性和喜树碱耐药性的分子机制。 2、从临床领域，阐明P-糖蛋白、DNA拓扑异构酶、DNA损伤修复、谷胱甘肽相关酶等是否与肿瘤耐药相关。 3.基础部门和临床部门共同明确克服耐药药物的作用机制并检验其临床适用性。结果： 1.抗癌药物、血清停药和紫外线可激活多药耐药MDR-1基因的启动子。 2.我们分析了负责多药耐药的P-糖蛋白ATP酶活性位点的构效关系。 3.在顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、依托泊苷耐药性的获得中，发现了药物摄取、核酸合成和DNA拓扑异构酶（崩解酶）的新变化。 4.我们研究了乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌和造血组织肿瘤中MDR-1或P-糖蛋白的表达与耐药之间是否存在关系。 5、开展克服多药耐药、5-FU耐药的新药研发及临床应用。