抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能

控制抗癌药物敏感性的细胞内分子靶标的表达和功能

基本信息

批准号：
08266110
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 63.36万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08266110/
关键词：
MDRI 遺伝子 P-糖蛋白質 MRPファミリー蛋白 CMOAT トポイソメラーゼII 細胞内分子標的 ABCトランスポーター・スーパーファミリー抗癌剤感受性多剤耐性 DNAメチル化オンコプロテイン-18 DNAトポイソメラーゼアポトーシス抗がん剤耐性 p-糖蛋白 MRP ABCスーパーファミリーグルタチオン

项目摘要

1. MDR1遺伝子/P-糖蛋白質のヒト癌における発現は、転写因子YB-1の核内移行と同遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が重要であった。さらに新しいMRPファミリー蛋白としてヒト有機アニオントランスポーター(cMOAT)の抗がん剤感受性の分子標的になる可能性を示した。2. MRPは広範なヒト固形腫瘍で発現が観察され、分化度の高いものほど発現が高い傾向がみられた。MRPはCPT-11とSN-38に対する耐性にも関与しており、これらの薬剤をATP依存性に輸送する。ピリジン誘導体PAK-104Pが、MRPの発現した多剤耐性細胞の耐性を克服した。3. トポイソメラーゼII(トポII)阻害性抗がん剤ICRF-193は細胞のS、G2およびM期の進行を遅延させ、トポIIの阻害によりチェックポイントが作動することが示された。4. 固形癌に特徴的な低酸素やグルコース飢餓などのストレスに対し応答したヒト癌細胞が、多くの抗癌剤に耐性を示すことを明らかにした。機序としてG1期停止に加え、トポIIαの発現低下を見い出した。5. MAPキナーゼ、オンコプロテイン18、βチュブリンのコルヒチン結合部位、βチュブリンのアイソザイムのインバランスは細胞骨格に作用する抗がん剤の感受性、耐性を規定した。6. 酵母を用いた機能解析システムを用いてヒト腫瘍由来培養細胞のp53遺伝子のstatusを調べ、各種抗癌剤感受性との相関について解析し、ACNUについては野生型p53培養細胞の方が感受性は高かったが、その他の抗癌剤では統計学的有意差を認めなかった。7. 細胞表面抗原の解析によりCD7(+)CD56(+)骨髄/NK細胞前駆体急性白血病を新しい難治性の疾患単位として同定。CD20細胞表面抗原を分子標的とした悪性リンパ腫に対する抗体療法のアポトーシス関与を見い出した。さらに、純化末梢血幹細胞移植法が薬剤耐性悪性リンパ腫に対し治癒を示した。

1.对于MDR1基因/P-糖蛋白在人类癌症中的表达，转录因子YB-1的核转位以及该基因的启动子区甲基化的存在或不存在很重要。此外，我们证明人类有机阴离子转运蛋白（cMOAT）是一种新的MRP家族蛋白，有潜力成为抗癌药物敏感性的分子靶标。 2.MRP在多种人类实体瘤中均有表达，且在分化程度较高的肿瘤中表达趋于较高。 MRP 还参与对 CPT-11 和 SN-38 的耐药性，并以 ATP 依赖性方式转运这些药物。吡啶衍生物PAK-104P克服了表达MRP的多重耐药细胞的耐药性。 3. ICRF-193 是一种抑制拓扑异构酶 II (topo II) 的抗癌药物，可延迟细胞 S、G2 和 M 期的进展，表明拓扑异构酶 II 的抑制会激活检查点。 4. 研究表明，人类癌细胞对缺氧和葡萄糖饥饿等应激反应（实体瘤的特征）表现出对许多抗癌药物的耐药性。除了 G1 期停滞之外，我们还发现了拓扑 IIα 表达减少的机制。 5. MAP激酶、癌蛋白18、β-微管蛋白秋水仙碱结合位点和β-微管蛋白同工酶的不平衡决定了作用于细胞骨架的抗癌药物的敏感性和耐药性。 6. 利用基于酵母的功能分析系统，我们研究了人肿瘤来源的培养细胞中p53基因的状态，并分析了与各种抗癌药物敏感性的相关性，发现野生型p53培养细胞对多种抗癌药物更敏感。然而，与其他抗癌药物相比，ACNU 没有观察到统计学上的显着差异。 7.细胞表面抗原分析鉴定CD7(+)CD56(+)骨髓/NK细胞前体急性白血病是一种新的疑难病症。我们发现针对恶性淋巴瘤的抗体疗法（针对CD20细胞表面抗原）参与细胞凋亡。此外，纯化的外周血干细胞移植显示出可以治愈耐药恶性淋巴瘤。