多剤耐性がん細胞と耐性克服に関する基礎研究

多重耐药癌细胞及克服耐药性的基础研究

基本信息

批准号：
60015081
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 4.16万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1985
资助国家：
日本
起止时间：
1985 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌の化学療法を行う際、多くの制癌剤に対する感宍性が減少するいわゆる腫瘍耐性また多剤耐性の出現は臨床分野でしばしば経験される。しかしその機序は複雑で克服する手段に関する研究も末だ少ない。そこでわれわれはこの腫瘍耐性の問題を細胞レベルで単純化して把握するために、多くの制癌剤に対して同時に耐性を示す多剤耐性の癌細胞を駆使した培養系ならびに担癌動物の実験系で検索を進めた。その結果次の事項について明らかになった。すなわち、〔1〕ヒト上顎癌KB細胞から樹立した多剤耐性【Ch^r】-24細胞はアドリアマイシン(ADM)やビンクリスチン(VCR)などの制癌剤の細胞内蓄積が著明に減少していた。しかし【Ch^r】-24細胞を薬剤非存在下に培養を1か月続けて単離した復帰変異株は制癌剤に対してKB細胞と同レベルの感受性と細胞内蓄積量を示した。〔2〕カルシウム拮抗剤やカルモジュリン阻害剤であるチオリダジンなどは【Ch^r】-24の多剤耐性を殆んど完全に培養系で克服するひとが観察された。〔3〕制癌剤の抗癌効果を増強する合成イソプレノイドはまた【Ch^r】-24の多剤耐性を克服し、さらにVCR耐性のP388マウス白血病細胞担癌マウスの耐性も克服した。これら有効な合成イソプレノイドはカルシウム阻害作用がないことからカルシウム拮抗作用と耐性克服作用とは相関しないことを示唆した。〔4〕S-180肉腫やP388白血病担癌マウスにおいてニトロソウレア系制癌剤、シスプラチンまたADMなどの制癌剤の抗癌効果をスクワレンやレチノールパルミチン酸(RP)が増強した。〔5〕ビタミンAのうちRPはさらにVCRまたADM耐性のP388白血病担癌マウスの耐性を克服することを見出し臨床応用への可能性を示唆した。以上の研究結果を基礎にして今後さらに耐性獲得の分子機序を詳細に解析するとともに、臨床応用可能な組み合わせ療法については副作用の検討を加えていく。

在进行癌症化疗时，临床领域经常会出现所谓的肿瘤耐药性或多药耐药性，即对许多抗癌药物的敏感性降低。但其机理复杂，如何克服它的研究还很少。因此，为了在细胞水平上简化和理解肿瘤耐药性问题，我们利用使用同时对多种抗癌药物产生耐药性的多重耐药癌细胞的培养系统以及使用肿瘤细胞的实验系统进行了研究。轴承动物先进。结果，澄清了以下事项。也就是说，由人上颌癌KB细胞建立的[1]多重耐药[Ch^r]-24细胞，细胞内阿霉素（ADM）和长春新碱（VCR）等抗癌药物的积累显着减少。然而，通过在没有药物的情况下培养[Ch^r]-24细胞一个月而分离出的回复菌株显示出与KB细胞相同水平的抗癌药物敏感性和细胞内积累。 [2] 在培养系统中，钙拮抗剂和钙调蛋白抑制剂（例如硫利达嗪）几乎完全克服了 [Ch^r]-24 的多药耐药性。 [3]增强抗癌药物抗癌作用的合成类异戊二烯还克服了[Ch^r]-24的多药耐药性以及VCR耐药的P388小鼠白血病细胞荷瘤小鼠的耐药性。这些有效的合成类异戊二烯不具有钙抑制作用，表明钙拮抗作用和克服耐受性作用之间不存在相关性。 [4] 角鲨烯和视黄醇棕榈酸酯（RP）增强了亚硝基脲类抗癌药、顺铂、ADM等抗癌药物对患有S-180肉瘤和P388白血病的小鼠的抗癌作用。 [5]维生素A中，RP还被发现可以克服P388白血病荷瘤小鼠的耐药性，该小鼠对VCR和ADM均具有耐药性，提示了临床应用的可能性。基于以上研究结果，我们将进一步详细分析耐药获得的分子机制，同时也会考虑临床上可以使用的联合治疗的副作用。