プロスタグランジン:生物活性分子機構

前列腺素：生物活性分子机制

• 批准号: 08408023
• 负责人: 鈴木 正昭
• 金额: $ 20.93万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08408023/
• 关键词: プロスタグランジン; 受容体; IP_2; 15R-TIC; △^7-PGA_1メチルエステル; GS-Xポンプ; PET; Δ^7-PGA_1; 光親和性標識リガンド; 代謝安定性; GS-Xポンプ阻害剤; BiP; プロスタサイクリン; 中枢神経系; 抗腫瘍性PG

本研究では多数のプロスタグランジン(PC)受容体特異的探索分子を設計・合成し、PGの生物活性の分子機構の解明に成功した。まず、中枢神経系のPGI_2受容体に強く結合する受容体探索分子(15R-TIC)の開発に成功し、脳内に新規プロスタサイクリン受容体(IP_2)が存在することを証明した。また、15R-TICのトリチウム標識体を活用して中枢型IP_2受容体の局所分布の視覚化に成功した。さらに、IP_2受容体タンパク質解析のための光親和性標識リガンドの合成にも成功した。続いて、高速メチル化反応を開発して15R-TICの^<11>C含有PETトレーサーの合成に成功し、生きた赤毛ザルの脳PET画像撮影を行って、IP_2受容体が視床および線条体などの中枢神経系に特異的に分布することを明らかにした。抗腫瘍性△^7ーPGA_1メチルエステルに関する研究では、同PGがサイクリンキナーゼ阻害剤であるp21タンパク質の産生を特異的に誘導し、その結果、細胞周期をG_1期で停止させるという分子機構を明らかにした。また、抗腫瘍性PGによるストレスタンパク質Bipの誘導作用を明らかにし、抗腫瘍性PGの細胞内局在を解析して同PGがERに集積すること、またこの集積がストレスタンパク質BiPの誘導作用と相関していることを明らかにした。また、立体科学に着目した分子設計により、代謝に安定でかつ活性および持続性の高い抗腫瘍性プロスタグランジンを創製することに成功した。さらに、癌細胞のPG耐性機構が膜タンパク質であるGS-Xポンプによる細胞外輸送であることなどを明らかにし、その阻害剤の開発にも成功した。この阻害剤と抗腫瘍性PGとの併用による新たな耐性克服法を確立した。

在本研究中，我们设计并合成了多个前列腺素（PC）受体特异性探针分子，并成功阐明了PG生物活性的分子机制。首先，我们成功开发了一种与中枢神经系统中的PGI_2受体强结合的受体探针分子（15R-TIC），并证明了大脑中存在一种新型前列环素受体（IP_2）。我们还使用氚标记的 15R-TIC 成功地可视化了中枢 IP_2 受体的局部分布。此外，我们成功合成了用于 IP_2 受体蛋白分析的光亲和标记配体。接下来，我们开发了快速甲基化反应，并成功合成了15R-TIC的含^ 11 C PET示踪剂，并对活体恒河猴进行了脑部PET成像，结果表明其特异性分布于中枢神经系统。身体的。抗肿瘤△^7-PGA_1甲酯的研究揭示了PG特异性诱导细胞周期蛋白激酶抑制剂p21蛋白产生，从而使细胞周期停滞在G_1期的分子机制。此外，我们阐明了抗肿瘤PG对应激蛋白Bip的诱导作用，分析了抗肿瘤PG的细胞内定位，发现PG在ER中积累，这种积累与应激蛋白Bip的诱导作用有关。应激蛋白 BiP 表明它们是相关的。此外，通过专注于立体化学的分子设计，我们成功地创造了一种代谢稳定、高活性和长效的抗肿瘤前列腺素。此外，他们还揭示了癌细胞中PG抗性的机制是通过膜蛋白GS-X泵进行细胞外转运，并成功开发了PG抗性抑制剂。我们通过将该抑制剂与抗肿瘤 PG 相结合，建立了一种克服耐药性的新方法。

项目成果

M.Suzuki: "Chemical Implications for Anti-Tumor and Anti-Viral Prostaglandins : Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A^1 Methyl Esters with Thiols." J.Am.Chem.Soc.,. (印刷中).

M.Suzuki：“抗肿瘤和抗病毒前列腺素的化学意义：Δ^7-前列腺素 A_1 和前列腺素 A^1 甲酯与硫醇的反应”（J.Am.Chem.Soc.）。 。

M.Suzuki et al.: "Chemical Implications for Antitumor and Anti-Viral Prostaglandins:Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A_1 Methyl Esters with Thiols" J.Am.Chem.Soc.119. 2376-2385 (1997)

M.Suzuki 等人：“抗肿瘤和抗病毒前列腺素的化学意义：Δ^7-前列腺素 A_1 和前列腺素 A_1 甲酯与硫醇的反应”J.Am.Chem.Soc.119 (1997)。

H.Takechi et al: "A Novel Subtype of the Prostacyclin Receptor Expressed in the Central Nervous System."J.Biol.Chem.. 271. 5901-5906 (1996)

H.Takechi 等人：“中枢神经系统中表达的前列环素受体的新亚型。”J.Biol.Chem.. 271. 5901-5906 (1996)

M.Suzuki et al: "Rapid Coupling of Methyl Iodide with Aryltributylstannanes Mediated by Palladium Compiexes : A General Protocol for the Synthesis of ^CH_3-Labeled PET Tracers."Chem.Eur.J.. 3. 2039-2042 (1997)

M.Suzuki 等人：“钯复合物介导的甲基碘与芳基三丁基锡烷的快速偶联：^ 11 CH_3 标记的 PET 示踪剂合成的通用方案。”Chem.Eur.J.. 3. 2039-2042 (

T.Satoh et al: "Prostaglandin J_2 and Its Metabolites Promote Neurte Outgrowth Induced by Nerve Growth Factor in PC12 Cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 258. 50-53 (1999)

T.Satoh 等人：“前列腺素 J_2 及其代谢物促进 PC12 细胞中神经生长因子诱导的神经生长。”Biochem.Biophys.Res.Commun. 258. 50-53 (1999)