標的分子の構造情報に基づく分子設計及び有機合成

基于目标分子结构信息的分子设计和有机合成

基本信息

批准号：
09273102
负责人：
鈴木正昭
金额：
$ 57.34万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、独自の生体機能探索分子を設計・合成し、膜受容体から核内に至る一連の細胞情報伝達機構の解明に取り組み、いくつかの成果をあげることができた,。鈴木は、脳実質内の新規受容体に強くかつ高選択的に結合する探索分子15R-TICの開発に成功し、脳内に新たなPGI_2受容体サブタイプ(IP_2)が発現していることを明らかにした。さらに、15R-TICのトリチウム標識体を用いたラット脳凍結断片のオートラジオグラフィーにより中枢型IP_2受容体の局所分布の視覚化に成功し、IP_2が情動行動、嗅覚、記憶、学習、痛覚、聴覚を掌る部位に局在することを示した。また、金属触媒反応による高速メチル化反応を開発して15R-TICの^<11>C含有PETトレーサーの合成に成功し、これを用いて生きた赤毛ザルの脳PET画像撮影を行って、IP_2受容体が視床および線条体などの中枢神経系に特異的に分布することを明らかにした。一方、Δ^7-PGA_1メチルエステルおよびその類縁体を活用して、同PGがサイクリンキナーゼ阻害タンパク質p21の特異的誘導とサイクリンEの阻害により細胞周期をG1期で停止させることを明らかにした。柴崎はPKCに強い阻害活性を示すホルボールエステル-ホスファチジルセリンハイブリッド分子に親水性リンカーを結合させた分子を設計し、合成を進めている。また、独自に設計したプローブによるPKCの光アフィニティラベリングを検討し、結合部位を明らかにした。中山はグリベンクラミドの標的タンパク質がスカベンジャー受容体CD36であることを発見し、LDL取り込み抑制作用があることを確認した。また、新規Ca^<2+>拮抗薬の心筋でのCa^<2+>チャネル結合部位を明らかにした。さらに、光アフィニティラベル法での超高感度解析法の開発にも成功した。以上、本年度の研究は概ね計画通りに遂行できた。

在这项研究中，我们设计并合成了独特的分子来探索生物功能，并致力于阐明从膜受体到细胞核的一系列细胞信息传递机制，并取得了多项成果。铃木成功开发了探索性分子15R-TIC，该分子可与脑实质中的新受体强力且高度选择性地结合，并发现大脑中表达了新的PGI_2受体亚型（IP_2）。此外，我们通过使用氚标记的 15R-TIC 对冷冻大鼠脑碎片进行放射自显影，成功地可视化了中枢 IP_2 受体的局部分布。此外，我们开发了使用金属催化剂反应的快速甲基化反应，并成功合成了15R-TIC的含^ 11 C PET示踪剂，并使用它对活体恒河猴进行了脑PET成像。该受体专门分布于中枢神经系统，如丘脑和纹状体。另一方面，使用Δ^7-PGA_1甲酯及其类似物，我们发现PG通过特异性诱导细胞周期蛋白激酶抑制剂蛋白p21并抑制细胞周期蛋白E而将细胞周期阻滞在G1期。 Shibasaki 设计并正在着手合成带有亲水连接基的佛波酯-磷脂酰丝氨酸杂化分子，该分子对 PKC 表现出强大的抑制活性。我们还使用独特设计的探针研究了 PKC 的光亲和标记并阐明了结合位点。 Nakayama发现格列本脲的靶蛋白是清道夫受体CD36，并证实其具有LDL摄取抑制作用。我们还揭示了心肌中新的Ca ^ 2+ 拮抗剂的Ca ^ 2+ 通道结合位点。此外，他们成功开发了一种使用光学亲和标记的超灵敏分析方法。如上所述，今年的研究工作总体按计划进行。