TCR信号通路中Lck磷酸化p62对自噬的调控及其对T细胞活化的作用

Autophagy plays important roles in regulating the metabolism homeostasis, proliferation and activation of T cells. Autophagy receptor p62 was first discovered for its interaction with key TCR signal tyrosine kinase Lck, however,whether this interaction plays a role in autophagy is unknown. Our preliminary data showed that Lck could tyrosine phosphorylate p62 and Lck deficiency enhanced autophagy activity. In this project, we plan to further study the role of tyrosine phosphorylation on p62 by Lck in TCR-induced autophagy and its contribution to T cell activation and proliferation, and explore the molecular mechanism underlying. This project will profound our understanding of the crosstalk between TCR signaling and autophagy.

自噬在T细胞中具有重要的功能，调节T细胞的代谢稳态，增殖和活化。自噬受体蛋白p62最初是因与TCR信号通路中关键酪氨酸激酶Lck结合而被发现，但该结合在自噬中的作用未知。我们在前期研究中，发现Lck磷酸化p62，Lck缺失导致自噬活性显著增强，故计划进一步研究TCR信号通路中Lck磷酸化p62对自噬调控的意义及其对T细胞活化与增殖的作用，并阐明其分子机制，深入认识T细胞受体信号与自噬之间的调节机制。

自噬在调节T细胞的代谢稳态、增殖和活化中起重要作用。自噬受体p62因其与关键TCR信号酪氨酸激酶Lck的相互作用而首次被发现，但TCR信号如何调节自噬活性的具体机制尚不得而知。在这里，我们发现TCR刺激下，Lck通过酪氨酸磷酸化p62的Y433位点负调控TCR诱导的自噬。我们进一步分析Lck调控自噬的具体分子机制发现p62-Y433的磷酸化显著抑制其自身寡聚化及其在TCR刺激下与多泛素化链和LC3B的结合。p62-Y433F突变体显著增强TCR诱导的IL-2产生。TCR对抗原的准确识别和T细胞的恰当活化依赖于TCR信号的精准调节，而酪氨酸激酶Lck对TCR信号的起始与转导至关重要。本项目的研究结果揭示了T细胞中Lck调节自噬的新功能与新机制，不仅有助于深化对T细胞活化机制的理论认识，同时为开创基于T细胞的免疫新疗法提供思路。

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