プラスマローゲンに注目したペルオキシソーム病発症機構の解明

以缩醛磷脂为中心阐明过氧化物酶体疾病的发病机制

基本信息

批准号：
18790224
负责人：
本庄雅則
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790224/
关键词：
ペルオキシソームプラスマローゲン生体膜

项目摘要

ペルオキシソーム形成不全症の発症はプラスマローゲン合成を含む複数のペルオキシソーム代謝異常の相乗的な原因によるものであるとの結果を得ている。本研究過程において、プラスマローゲン合成不全変異細胞にプラスマローゲン合成中間体を添加し、細胞内のプラスマローゲン量を回復させると、ペルオキシソームに局在するプラスマローゲン合成因子の酵素活性の低下がみられるとともに、当該酵素の発現レベルが低下する現象を新たに見出した。さらに、同様の現象は最終産物プラスマローゲンを導入することでも観察されたことから、プラスマローゲン合成中間体ではなく、最終産物プラスマローゲンによって、プラスマローゲン合成因子の安定性が制御されていることを明らかにした。続いて、プラスマローゲン合成因子の安定性に寄与するペルオキシソーム蛋白質の検索をおこない、少なくともプラスマローゲン合成の2段階目を担うペルオキシソームマトリクス蛋白質とは独立した機構によって安定性が制御されていることを明らかにした。また、プラスマローゲンは定常状態では細胞膜などにも存在しているが、プラスマローゲンの合成が完了する小胞体から細胞膜へのプラスマローゲンの輸送は分泌経路非依存的でかつATPに依存的な経路でなされることを明らかにした。以上の研究成果は、未解明の点が多いリン脂質、特にプラスマローゲンに関して、その生合成制御および細胞内輸送の新たな知見を提供するものである。

结果表明，过氧化物酶体发育不良的发生是由于包括缩醛磷脂合成在内的过氧化物酶体代谢多种异常的协同原因所致。在这项研究过程中，当我们向缩醛磷脂合成缺陷的突变细胞中添加缩醛磷脂合成中间体以恢复细胞中缩醛磷脂的量时，我们观察到位于过氧化物酶体中的缩醛磷脂合成因子的酶活性降低，发现了一种新现象。其中酶的表达水平降低。此外，当引入最终产物缩醛磷脂时也观察到类似的现象，表明缩醛磷脂合成因子的稳定性是由最终产物缩醛磷脂控制的，而不是由我制备的缩醛磷脂合成中间体控制的。接下来，我们寻找有助于缩醛磷脂合成因子稳定性的过氧化物酶体蛋白，并揭示了稳定性是由独立于过氧化物酶体基质蛋白的机制控制的，而过氧化物酶体基质蛋白至少负责缩醛磷脂合成的第二步。缩醛磷脂也以稳定状态存在于细胞膜中，但缩醛磷脂从内质网转运到细胞膜（缩醛磷脂合成完成）是一条不依赖于分泌途径且依赖于 ATP 的途径。。上述研究结果为磷脂尤其是缩醛磷脂的生物合成控制和细胞内运输提供了新的认识，其存在许多未知点。