ヘリコバクター・ピロリcagA遺伝子導入マウスを用いた胃発癌機構の解析

幽门螺杆菌cagA转基因小鼠胃癌发生机制分析

• 批准号: 06J04205
• 负责人: 大西 なおみ
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J04205/
• 关键词: ヘリコバクター・ピロリ; CagA; 遺伝子導入マウス

ピロリ菌病原因子であるCagA蛋白質は胃癌を含む種々の胃粘膜病変発症に深く関与する。in vitro実験系によるCagAの機能解明が進む一方、個体レベルにおけるCagAの胃粘膜病変発症への寄与に関しては未だ検証されていない。本研究は、全身性にCagAを発現する遺伝子導入マウス(cαgA^<Hs>-Tgマウス)を作製し、生体内におけるCagAの発癌への関与を検討した。1.cαgA^<Hs>-Tgマウスにおける悪性腫瘍の発生マウス胃粘膜におけるCagAの構成的発現は胃上皮細胞の増殖能亢進効果を引き起こし、さらにcαgA^<Hs>-Tgマウスの経時的観察の結果、48週齢以降において消化管上皮に悪性腫瘍が発生することを見出した。また、cαgA^<Hs>-Tgマウスは血液細胞系の分化・増殖機構に異常を呈し、骨髄性白血病、B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫を発症することを明らかにした。2.CagAを起点とする発癌機構の解析cαgA^<Hs>-Tgマウスの胃粘膜ならびに白血球においてSHP-2の主要な下流標的分子であるErk1/2の活性化を認め、CagAを起点とする発癌過程において、CagAの標的分子である癌タンパク質SHP-2が重要な役割を担うことを示唆した。SHP-2と複合体を形成しないチロシンリン酸化耐性型CagAを発現するcαgA^<Hs>-Tgマウス(PR-cαgA^<Hs>-Tgマウス)を作製した結果、PR-cαgA^<Hs>-Tgマウスは胃上皮細胞の増殖亢進所見を示さず、さらに長期観察後においても消化管上皮ならびに血液細胞系に発癌が認められないことを明らかにした。CagAは宿主細胞内において発癌活性を有する癌タンパク質であること、また、CagAによる発癌過程においてCagAのチロシンリン酸化とそれに続くSHP-2の機能的脱制御が重要な役割を果たすことを明らかにした。CagAはcαgA陽性ピロリ菌が引き起こす胃発癌過程において中心的な役割を果たすと結論づけられた。

CAGA蛋白是幽门螺杆菌的一种致病因子，与包括胃癌在内的各种胃粘膜病变的发展深远参与。尽管CAGA的功能通过体外实验系统阐明，但尚未验证CAGA对个体水平上胃粘膜病变发展的贡献。这项研究产生了系统地表达CAGA的转基因小鼠（CαGa^<hs> -TG小鼠），并检查了CAGA在体内癌症的参与。 1。在CαGA^<hs> -TG小鼠中的发展性肿瘤在小鼠胃粘膜的胃粘膜中成本表达成本表达会导致胃皮细胞的增殖增加，从而增加胃上皮细胞的增殖，并且由于观测值的结果是CαGa^<hs> -tg gase的结果。 48周龄。还发现CαGA^<hs> -TG小鼠在血细胞系的分化和增殖机制中表现出异常，并发展髓样白血病，B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。 2。分析源自CAGA的致癌机制。在CαGA^<hs> -TG小鼠的胃粘膜和白细胞中观察到ERK1/2的激活，这是SHP-2的主要下游靶标分子，这表明caga的靶基因蛋白SHP-2（表明CAGA的靶基因分子）在Oncenogenic Process中起着重要作用。表达酪氨酸磷酸化耐药的CAGA的CαGA^<hs> -TG小鼠（Pr-cαga^<hs> -TG小鼠）没有形成抗复合物的shp-2迹象，表明胃皮细胞增殖增加了，没有carcineasogin的癌细胞增强，并且没有经过癌症的癌细胞来体现癌细胞的经过长期的囊性等级的细胞。我们已经透露，CAGA是一种癌蛋白，在宿主细胞内具有致癌活性，并且CAGA的酪氨酸磷酸化和随后的SHP-2功能失调在CAGA的致癌过程中起重要作用。已经得出结论，CAGA在由CαGA阳性幽门螺杆菌引起的胃癌发生中起着核心作用。

项目成果

Inhibition of PAR1b/MARK2 polarity kinase by the Helicobacter pyl-ori CagA protein.

幽门螺杆菌 CagA 蛋白对 PAR1b/MARK2 极性激酶的抑制。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sohiko Kameyama;et. al.;Yasuhiro Takegawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroaki Nakagawa;Kisaburo Deguchi;Hiroaki Nakagawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroki Ito;大西 なおみ;Iraj Saadat;梅田 真由美
• 通讯作者: 梅田 真由美

Helicobacter pylori CagA-PAR1 interaction causes junctional and pol-arity defects in epithelial cells.

幽门螺杆菌 CagA-PAR1 相互作用会导致上皮细胞的连接和极性缺陷。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sohiko Kameyama;et. al.;Yasuhiro Takegawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroaki Nakagawa;Kisaburo Deguchi;Hiroaki Nakagawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroki Ito;大西 なおみ;Iraj Saadat;梅田 真由美;齊藤 康弘
• 通讯作者: 齊藤 康弘

The role of PAR1/MARK polarity kinase in the interaction between Helicobacter pylori CagA and SHP-2 oncoprotein.

PAR1/MARK 极性激酶在幽门螺杆菌 CagA 和 SHP-2 癌蛋白相互作用中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kamiya;N;紙谷尚子
• 通讯作者: 紙谷尚子

Generation and analysis of transgenic mice that express Helicobacter pylori virulence factor CagA.

表达幽门螺杆菌毒力因子 CagA 的转基因小鼠的产生和分析。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sohiko Kameyama;et. al.;Yasuhiro Takegawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroaki Nakagawa;Kisaburo Deguchi;Hiroaki Nakagawa;Yasuhiro Takegawa;Hiroki Ito;大西 なおみ;Iraj Saadat;梅田 真由美;齊藤 康弘;紙谷 尚子;大西 なおみ
• 通讯作者: 大西 なおみ