TLRシグナル伝達におけるIRF-5活性化機構の解明

阐明 TLR 信号传导中 IRF-5 的激活机制

• 批准号: 18890054
• 负责人: 柳井 秀元
• 金额: $ 1.55万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890054/
• 关键词: インターフェロン; IRF; アポトーシス; p53

生体防御において免疫系の賦活化は必須であり、また適時の適当な免疫応答が恒常性維持に重要である。IRF(インターフェロン制御因子)ファミリー転写因子はインターフェロン誘導のみならず、種々の免疫反応の誘導にも重要な転写因子であり、その異常によって自己免疫反応を含め、免疫応答の破綻をきたす。IRF-5は病原体関連分子の認識受容体であるToll-like receptor(TLR)の刺激により活性化され、炎症性サイトカインの誘導に重要な転写因子であることを明らかにしたが、TLR下流でのIRF-5活性化機構は不明である。この活性化機構のメカニズムの一端を解き明かすべく検討を進めた。まず、IRF-5遺伝子欠損マクロファージを用いてTLR刺激での誘導遺伝子についてマイクロアレイ解析によって検討したところ、これまで報告した炎症性サイトカインのみならず、その他の誘導遺伝子においても顕著な減弱がみとめられる遺伝子が複数存在することが明らかとなった。さらに興味深いことには、刺激において通常は発現が抑制されるような遺伝子群が、IRF-5遺伝子欠損細胞において、むしろ誘導が増強されていることが見いだされた。これらはプロテアーゼなど代謝に必要な酵素群の遺伝子であった。通常は感染時などに抑制されるべき分子が、逆に誘導されることから、IRF-5は自己を攻撃することに繋がる分子の発現を抑える役割を持っていることが示唆された。最近IRF-5について、自己免疫疾患の一つである全身性ループスエリテマトーデス(SLE)との関連が指摘されており、今後はこのIRF-5の遺伝子誘導の抑制機能にも焦点をあてつつ、研究計画に沿って検討を進めていく予定である。

免疫系统的激活对于生物防御至关重要，及时、适当的免疫反应对于维持体内平衡也很重要。 IRF(干扰素调节因子)家族转录因子是不仅诱导干扰素而且诱导各种免疫反应的重要转录因子，其异常会导致包括自身免疫反应在内的免疫反应的破坏。据揭示，IRF-5通过刺激Toll样受体（TLR）而激活，TLR是病原体相关分子的识别受体，并且是诱导炎症细胞因子的重要转录因子。IRF-5激活机制是。未知。我们继续进行研究以阐明该激活机制的部分机制。首先，我们使用微阵列分析检查了IRF-5基因缺陷型巨噬细胞的TLR刺激诱导的基因，发现不仅先前报道的炎症细胞因子，而且其他诱导的基因也明显减弱。 。更有趣的是，我们发现一组通常在刺激后表达受到抑制的基因在IRF-5基因缺陷细胞中得到了相当程度的增强。这些是新陈代谢所必需的酶的基因，例如蛋白酶。通常在感染过程中被抑制的分子反而被诱导，这表明 IRF-5 具有抑制导致自我攻击的分子表达的作用。最近，有人指出IRF-5与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)有关，未来的研究将集中于IRF-5在基因诱导中的抑制功能，我们计划继续进行该研究。按照计划。