感染防御系におけるIFN及びIFN調節因子活性化の役割とその分子基盤の解析

IFN及IFN调节因子激活在感染防御系统中的作用及其分子基础分析

• 批准号: 15019021
• 负责人: 高岡 晃教
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019021/
• 关键词: インターフェロン; p53; 樹状細胞; 抗ウイルス応答; 自然免疫; アポトーシス; TLR3; IRFファミリー

本年度,抗ウイルス免疫応答系においてIFNとp53との新しい関連性を報告した.癌抑制因子であるp53の遺伝子がIFN-α/βによって発現誘導されることを見出した.また,p53はウイルス感染によってリン酸化され,活性化されることも明らかにした.p53欠損細胞では水庖性口内炎ウイルス(VSV)感染によるアポトーシスが阻害され,結果的には上清中のウイルス産生のレベルが野生型細胞の場合と比較して著明に高くなる結果を得た.更にP53欠損マウスが野生型マウスに比べ,VSVに対して感受性であり,また,ウイルスが過剰に増殖し,死亡に至る割合が高いことが見出された.さらに,IFNAR1欠損細胞を用いた解析より,ウイルス感染により産生されるIFN-α/βによって誘導されたp53も同様の役割を担っていることが示された.即ち,ウイルスによって活性化されたp53は感染細胞を迅速かつ効率のよい細胞死をもたらすことによってウイルスの複製や周囲への拡散を抑制することに寄与していると考えられた.一方,IFN-α/βはウイルスのみならず様々な病原体関連分子により樹状細胞において発現が誘導され,樹状細胞の成熟・活性化に重要な役割を担っていることも明らかにした.即ち,マクロファージや樹状細胞においてLPSや二本鎖RNA刺激によりIFN-α/β遺伝子の発現誘導が認められ,その誘導にIRF-3やIRF-7が関与しているという結果を得た.また,ウイルス感染時における樹状細胞の活性化はIFN-α/β依存性であることも見出した.二本鎖RNAの認識受容体であるTLR3とPKRの発現誘導がIFN-α/βにより転写レベルで制御されていることも明らかにした.更に,IFN-α/βはTLR3,PKRのみならず,それ以外にもウイルス認識に関わる分子群の誘導に関わっているという結果をTLR3,PKR欠損マウスを用いた検討から明らかにした.

今年，我们报道了抗病毒免疫反应系统中 IFN 和 p53 之间的新关系，我们发现肿瘤抑制因子 p53 的基因表达是由 IFN-α/β 诱导的。在p53缺陷的细胞中，水疱性口炎病毒（VSV）感染诱导的细胞凋亡受到抑制，因此上清液中病毒的产生水平低于野生型细胞。此外，发现P53缺陷的小鼠比野生型小鼠更容易受到VSV的影响，并且病毒以更高的速度过度增殖，导致死亡。使用缺陷细胞的分析表明，p53是由IFN-α/β产生的。病毒感染也通过引起快速有效的细胞死亡而发挥类似的作用。人们认为IFN-α/β有助于抑制病毒向周围区域的复制和传播。另一方面，树突状细胞中IFN-α/β的表达不仅受到病毒的诱导，还受到多种因素的诱导。还发现IFN-α/β基因表达在树突状细胞的成熟和活化中发挥重要作用。换句话说，LPS诱导巨噬细胞和树突状细胞中IFN-α/β基因表达。据说IRF-3和IRF-7参与其诱导。我们还发现病毒感染过程中树突状细胞的激活依赖于IFN-α/β。α/β在转录水平上调控双链RNA识别受体TLR3和PKR的表达诱导此外，我们利用 TLR3 和 PKR 缺陷小鼠发现，IFN-α/β 不仅参与 TLR3 和 PKR 的诱导，还参与其他参与病毒识别的分子的诱导。

项目成果

Sakaguchi, S., Negishi, H., Asagiri, M., Nakajima, C., Mizutani, T., Takaoka.A., Honda.K., Taniguchi, T.: "Essential role of IRP-3 in lipopolysaccharide-induced interferon-β gene expression and endotoxin shock."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 860-866 (2

Sakaguchi, S.、Negishi, H.、Asagiri, M.、Nakajima, C.、Mizutani, T.、Takaoka.A.、Honda.K.、Taniguchi, T.：“IRP-3 在脂多糖中的重要作用-诱导干扰素-β基因表达和内毒素休克。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 860-866 (2

Takaoka.A., Taniguchi, T.: "New aspects of IFN-α/β signaling in immunity, oncogenesis and bone metabolism."Cancer Sci.. 94. 405-411 (2003)

Takaoka.A.、Taniguchi, T.：“免疫、肿瘤发生和骨代谢中 IFN-α/β 信号传导的新方面。”Cancer Sci.. 94. 405-411 (2003)

Takaoka.A., Hayakawa, K., Yanai, H., Stoiber, D., Negishi, H., Kikuchi, H., Shibue, T., Honda.K., Taniguchi, T.: "Integration of IFN-α/β signalling to p53 responses in tumor suppression and antiviral defense."Nature. 424. 516-523 (2003)

Takaoka.A.、Hayakawa, K.、Yanai, H.、Stoiber, D.、Negishi, H.、Kikuchi, H.、Shibue, T.、Honda.K.、Taniguchi, T.：“IFN-的整合肿瘤抑制和抗病毒防御中 p53 反应的 α/β 信号传导。“Nature. 424. 516-523 (2003)

Honda.K., Sakaguchi, S., Nakajima, C., Watanabe, A., Yanai, H., Matsumoto, M., Ohteki, T., Kaisho, T., Takaoka.A., Akira, S., Seya, T., Taniguchi, T.: "Selective contribution of IFN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stra

Honda.K.、Sakaguchi, S.、Nakajima, C.、Watanabe, A.、Yanai, H.、Matsumoto, M.、Ohteki, T.、Kaisho, T.、Takaoka.A.、Akira, S.、 Seya, T., Taniguchi, T.：“IFN-α/β 信号传导对双链诱导的树突状细胞成熟的选择性贡献