心筋細胞におけるアンジオテンシンIIタイプ2受容体の役割の解明

阐明血管紧张素 II 2 型受体在心肌细胞中的作用

• 批准号: 17790480
• 负责人: 中山 雅晴
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790480/
• 关键词: 心筋; アンジオテンシンII; 心不全; カルシウム; 筋収縮; アンジオテンシン

アンジオテンシンII受容体タイプ2(AT2)の機能はタイプ1受容体(AT1)に比し不明な点も多く,特に心筋細胞における機能はほとんど明らかでない。AT2ノックアウトマウスを用いた実験では,大動脈の結紮やアンジオテンシン負荷で心不全が惹起されず,AT2は心肥大形成に必須という報告がある一方,心筋梗塞後の心室リモデリングがAT2ノックアウトマウスで進行しやすくその予後は不良であることからAT2は心保護作用に働くという全く相反する報告もある。我々は心室におけるAT2の働きに着目し,心室筋特異的AT2過剰発現マウスを作成し、比較的低レベルの過剰発現を示すものと高レベル過剰発現を示すものとを比較することによりAT2が心筋細胞において発現量依存的に心不全を増悪させることを見いだした。本研究ではさらに、マウスの心筋を単離し、カルシウム感受性蛍光色素fluo3を細胞内に取り込ませることによって収縮に伴うカルシウム濃度の変化を細胞長の変化とともに計測した。結果、心室筋特異的AT2過剰発現マウスの心筋レベルにおいてカルシウム動態の異常を伴った収縮能の低下を観察した。しかもそれはAT2の発現量に依存していながら、AT2を介した直接作用でなく,AT1の作用を阻害するという間接的な反応であった。AT2はAT1とヘテロダイマーを形成して,AT2の薬理学的作用とは無関係にAT1の働きを阻害するという報告があり,我々の結果もこれに矛盾しない。実際、心筋細胞においてAT1,AT2の共染色を行い、AT1とAT2.との心筋細胞におけるco-localizationを観察した。さらに、収縮能に影響を与える因子としてpHがあるが、細胞における主たる寄与因子であるNa-H exchangerの働きも心室筋特異的AT2過剰発現マウスの心筋細胞において阻害されていた。従って、AT2はカルシウム動態およびpH調節のいずれにも働いて、心筋の収縮力それ自体を障害していることが、本研究により明らかになった。

与1型受体（AT1）相比，血管紧张素II受体2型（AT2）的功能尚不清楚，并且其功能，尤其是在心肌细胞中的功能。在使用AT2基因敲除小鼠的实验中，有报道称AT2充当主动脉连接或血管紧张素的负荷并不会引起心力衰竭，并且AT2对于心脏肥大至关重要，虽然据报道，AT2在肌肉梗死后，AT2充当心脏抗体作用，作为心肌梗死后的心室重塑，可能会在2敲除2敲除2敲除量中进展。我们专注于心室中AT2的功能，并创建了心室肌肉特异性AT2过表达的小鼠，并将表现出相对较低的过表达水平的人与表现高水平的过表达的小鼠进行了比较，我们发现AT2会以表达依赖性的方式加剧心脏失败的心脏失败。在这项研究中，将小鼠心肌分离出来，并将钙敏感的荧光染料Fluo3掺入细胞中，以测量钙浓度的变化以及细胞长度的变化。结果，我们观察到表达心室肌肉特异性AT2过表达小鼠的小鼠的心肌水平的收缩力降低。此外，尽管它取决于AT2表达的水平，但它是间接反应，不是通过AT2的直接效应，而是间接响应，抑制了AT1的效果。据报道，AT2形成具有AT1的异二聚体，并独立于AT2的药理作用抑制AT1的功能，我们的结果与此一致。实际上，AT1和AT2在心肌细胞中共染色，并观察到心肌细胞中AT1和AT2的共定位。此外，pH是影响收缩力的一个因素，但是在室中肌肉特异性AT2过表达的小鼠的心肌细胞中，主要促进者Na-h交换器的功能也受到抑制。因此，这项研究表明，AT2在钙动力学和pH调节中都起作用，从而损害了心肌本身的收缩力。

项目成果

Successful in Vivo imaging of the enhanced transcriptional activity of GATA in the heart during the progression of angiotensin II-induced hypertrophy in mice

在血管紧张素 II 诱导的小鼠肥大进展过程中，成功对心脏中 GATA 转录活性的增强进行体内成像

• 发表时间: 2007
• 期刊: Journal of the American College of Cardiology 49, 9S
• 作者: Hirofumi Tomita;et al.;Onodera H et al.;Owada S et al.;Nakayama M
• 通讯作者: Nakayama M