心筋細胞におけるアンジオテンシンIIタイプ2受容体の役割の解明

阐明血管紧张素 II 2 型受体在心肌细胞中的作用

• 批准号: 17790480
• 负责人: 中山 雅晴
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790480/
• 关键词: 心筋; アンジオテンシンII; 心不全; カルシウム; 筋収縮; アンジオテンシン

アンジオテンシンII受容体タイプ2(AT2)の機能はタイプ1受容体(AT1)に比し不明な点も多く,特に心筋細胞における機能はほとんど明らかでない。AT2ノックアウトマウスを用いた実験では,大動脈の結紮やアンジオテンシン負荷で心不全が惹起されず,AT2は心肥大形成に必須という報告がある一方,心筋梗塞後の心室リモデリングがAT2ノックアウトマウスで進行しやすくその予後は不良であることからAT2は心保護作用に働くという全く相反する報告もある。我々は心室におけるAT2の働きに着目し,心室筋特異的AT2過剰発現マウスを作成し、比較的低レベルの過剰発現を示すものと高レベル過剰発現を示すものとを比較することによりAT2が心筋細胞において発現量依存的に心不全を増悪させることを見いだした。本研究ではさらに、マウスの心筋を単離し、カルシウム感受性蛍光色素fluo3を細胞内に取り込ませることによって収縮に伴うカルシウム濃度の変化を細胞長の変化とともに計測した。結果、心室筋特異的AT2過剰発現マウスの心筋レベルにおいてカルシウム動態の異常を伴った収縮能の低下を観察した。しかもそれはAT2の発現量に依存していながら、AT2を介した直接作用でなく,AT1の作用を阻害するという間接的な反応であった。AT2はAT1とヘテロダイマーを形成して,AT2の薬理学的作用とは無関係にAT1の働きを阻害するという報告があり,我々の結果もこれに矛盾しない。実際、心筋細胞においてAT1,AT2の共染色を行い、AT1とAT2.との心筋細胞におけるco-localizationを観察した。さらに、収縮能に影響を与える因子としてpHがあるが、細胞における主たる寄与因子であるNa-H exchangerの働きも心室筋特異的AT2過剰発現マウスの心筋細胞において阻害されていた。従って、AT2はカルシウム動態およびpH調節のいずれにも働いて、心筋の収縮力それ自体を障害していることが、本研究により明らかになった。

与 1 型受体 (AT1) 相比，人们对 2 型血管紧张素 II 受体 (AT2) 的功能知之甚少，尤其是它们在心肌细胞中的功能尤其不清楚。在使用 AT2 敲除小鼠的实验中，主动脉结扎或血管紧张素负荷不会诱发心力衰竭，虽然有报道称 AT2 对于心脏肥大的形成至关重要，但心肌梗死后的心室重塑在 AT2 敲除小鼠中更容易进展。尽管 AT2 具有心脏保护作用，但存在相互矛盾的报道。我们关注AT2在心室中的功能，创建心室肌特异性AT2过表达小鼠，并比较过表达水平相对较低的小鼠和过表达水平较高的小鼠，我们发现表达水平依赖性地加重心力衰竭。细胞。在这项研究中，我们还分离了小鼠心肌，并将钙敏感荧光染料fluo3注射到细胞中，以测量与收缩相关的钙浓度的变化以及细胞长度的变化。结果，我们观察到过度表达心室肌特异性 AT2 的小鼠收缩力下降，并伴有心肌水平的钙动力学异常。而且，虽然依赖于AT2的表达水平，但它并不是AT2介导的直接反应，而是抑制AT1作用的间接反应。据报道，无论AT2的药理作用如何，AT2与AT1形成异二聚体并抑制AT1的作用，并且我们的结果与此并不矛盾。事实上，我们对心肌细胞中的 AT1 和 AT2 进行了共染色，并观察了 AT1 和 AT2 在心肌细胞中的共定位。此外，pH 是影响收缩力的一个因素，并且 Na-H 交换器（细胞中的主要影响因素）的功能在过度表达心室肌特异性 AT2 的小鼠心肌细胞中也受到抑制。因此，这项研究表明 AT2 影响钙动力学和 pH 调节，从而损害心肌收缩力本身。

项目成果

Successful in Vivo imaging of the enhanced transcriptional activity of GATA in the heart during the progression of angiotensin II-induced hypertrophy in mice

在血管紧张素 II 诱导的小鼠肥大进展过程中，成功对心脏中 GATA 转录活性的增强进行体内成像

• 发表时间: 2007
• 期刊: Journal of the American College of Cardiology 49, 9S
• 作者: Hirofumi Tomita;et al.;Onodera H et al.;Owada S et al.;Nakayama M
• 通讯作者: Nakayama M