誘導型心不全モデルマウスを用いた、心不全の病態解明と新たな心不全治療法の開発

利用诱导心力衰竭模型小鼠阐明心力衰竭的病理学并开发新的心力衰竭治疗方法

基本信息

批准号：
16659193
负责人：
小室一成
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

私たちが樹立した誘導型心不全マウスは心筋細胞のオートファジー様細胞死により心不全が発症するユニークなモデル動物である。一方で、ヒト肥大心や不全心でオートファジー様細胞死が数多く認められることから、オートファジーの心疾患の病態形成における役割が大きく注目されている。そこで、心筋オートファジーの病態生理学的意義を明らかにするために、オートファジー形成に必須であるAtg7遺伝子の心筋特異的ノックアウトマウスを作成した。Atg7はオートファジーの最も重要な過程であるオートファゴソーム形成過程、っまり分解する基質を二重膜構造物で取り囲んで隔離する過程に関わる因子であり、Atg7の全身欠損マウスではオートファジーが抑制されて出生後1日以内に死亡する。私たちは、Atg7遺伝子の第14エクソンをloxP配列で挟んだAtg7floxedマウスと心筋特異的誘導型Cre発現マウスを交配し、心筋特異的Atg7ノックアウトマウスを作成した。このマウスでは、通常の状態ではAtg7遺伝子の発現が見られるが、タモキシフェンの腹腔内投与によって心筋特異的にCre/loxP系によるリコンビネーションが生じてAtg7遺伝子の欠損が誘導され、さらに心筋特異的なAtg7遺伝子の欠損によって、絶食時に誘導されるオートファゴソームの形成が阻害されることが確認された。現在は、この心筋特異的Atg7ノックアウトマウスを用いて、摂食時および絶食時における心筋オートファジーの役割について、特にアミノ酸代謝やオルガネラの恒常性の維持について検討を進めている。さらに、私たちが樹立した誘導型心不全マウスと心筋特異的Atg7ノックアウトマウスを交配してその表現型を解析することで、心筋においてオートファジーがオートファジー様細胞死に対して促進的に作用するのか、あるいは細胞保護的に作用するのかを検討している。

我们确定的诱导的心力衰竭小鼠是独特的模型动物，在这种动物中，由于心肌细胞的自噬样细胞死亡，心力衰竭会出现心力衰竭。另一方面，在人的肥厚性和心脏不足中观察到自噬样细胞死亡，并且自噬在心脏病病理学形成中的作用引起了极大的关注。因此，为了阐明心肌自噬的病理生理意义，我为ATG7基因创建了一种心肌特异性敲除小鼠，这对于自噬形成至关重要。 ATG7是最重要的自噬过程，自噬体形成过程，周围和分离具有双层膜结构的降解基板的过程。在全身性缺乏ATG7的小鼠中，自噬被抑制，死亡发生在出生后一天之内。我们将ATG7FLOX的小鼠与心肌特异性诱导型CRE的小鼠交配，该小鼠具有由LOXP序列夹住的ATG7基因的第14个外显子，以创建心肌特异性ATG7敲除小鼠。在这种鼠标中，在正常条件下观察到ATG7基因的表达，但是他莫昔芬的腹膜内给药会导致心肌重新组合CRE/LOXP系统对ATG7基因中的缺陷诱导的缺陷，并且已确认在ATG7 Gene Gene抑制了自动型的形成中的心肌特异性缺陷。目前，使用这种心肌特异性ATG7基因敲除小鼠，我们正在考虑喂食和禁食期间心肌自噬的作用，尤其是在氨基酸代谢和维持细胞器稳态方面的作用。此外，通过跨越诱导的心力衰竭小鼠和心肌特异性ATG7敲除小鼠，我们已经建立并分析了它们的表型，我们正在检查自噬是在心肌中促进还是细胞保护作用。

项目成果

期刊论文数量（28）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A novel LIM protein Cal promotes cardiac differentiation by association with CSX/NKX2-5.

DOI：
10.1083/jcb.200309159
发表时间：
2004-02-02
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
0
作者：
Akazawa H;Kudoh S;Mochizuki N;Takekoshi N;Takano H;Nagai T;Komuro I
通讯作者：
Komuro I

Atherosclerotic right internal thoracic arterial aneurysm demonstrated by multislice computed tomography

多层计算机断层扫描显示动脉粥样硬化性右胸内动脉瘤

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Int J Cardiol 106
影响因子：
0
作者：
Masamune A;et al.;Takano H;Niitsuma Y
通讯作者：
Niitsuma Y

Effects of G-CSF on left ventricular remodeling and heart failure after acute myocardial infarction

DOI：
10.1007/s00109-005-0035-z
发表时间：
2006-03-01
期刊：
JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM
影响因子：
4.7
作者：
Takano, H;Qin, YJ;Komuro, I
通讯作者：
Komuro, I

The role of PPARgamma-dependent pathway in the development of cardiac hypertrophy

PPARγ依赖性途径在心脏肥大发展中的作用

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Timely Top Med Cardiovasc Dis 9
影响因子：
0
作者：
Masamune A;et al.;Takano H;Niitsuma Y;Akazawa H;Takano H
通讯作者：
Takano H

Effect of mental stress on coronary flow velocity reserve in healthy men

精神应激对健康男性冠状动脉血流速度储备的影响

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
AM J Cardiol 96
影响因子：
0
作者：
Masamune A;et al.;Takano H;Niitsuma Y;Akazawa H;Takano H;Hasegawa H
通讯作者：
Hasegawa H

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通讯作者：
梅井正彦,相馬桂,小島敏弥,松原巧,斎藤暁人,常盤洋之,後藤耕策,小室一成,八尾厚史