造血器腫瘍の遺伝子診断法の開発と実用化

造血系统肿瘤基因诊断方法的发展及实际应用

基本信息

批准号：
06283206
负责人：
平井久丸
金额：
$ 69.76万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

Evi-1は2つのcluster(第1 zinc finger領域、第2 zinc finger領域)に分かれた10個のzinc finger構造を持つ核内蛋白質をコードし、ヒトでは染色体の3q26上に存在する。Evi-1は正常骨髄細胞ではほとんど発現が認められないが、ヒトの白血病において高発現をすることが知られている。これらのことから、Evi-1は造血細胞の悪性化に深く関与する遺伝子であり、その機能を明らかにすることは造血細胞の悪性化の機構を解明する上で重要である。本研究ではヒトの白血病発症に深く関わるEvi-1遺伝子産物の機能についてさらに解析を進め、以下のことを明らかとした。Evi-1はTGFβの細胞内シグナル伝達分子の一つであるSmad3と核内で結合してTGFβシグナルを阻害するが、この機序には、転写抑制因子であるCtBPがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC1)をリクルートしてEvi-1に会合する機構が関与することが明らかとなった。また、Evi-1は、種々のストレスシグナルによるJNKの活性化を特異的に抑制することを明らかにした。Evi-1はJNKと結合し、この結合がEvi-1によるJNKの抑制に必須であった。Evi-1は、JNKによるFasLの発現誘導や細胞のアポトーシスの誘導を抑制した。これらの結果から、Evi-1はJNKと結合し、その機能を不活化することによってアポトーシスを抑制し、細胞の悪性化に関わることが明らかになった。このようにEvi-1は種々のメカニズムを通して細胞の増殖制御を破綻させ、造血細胞を悪性化に導くと考えられる。

Evi-1编码具有10个锌指结构的核蛋白，分为两个簇（第一锌指区域和第二锌指区域），位于人类染色体3q26上。尽管Evi-1在正常骨髓细胞中几乎不表达，但已知它在人类白血病中高表达。由此可见，Evi-1是与造血细胞恶性转化密切相关的基因，阐明其功能对于阐明造血细胞恶性转化机制具有重要意义。在本研究中，我们进一步分析了与人类白血病发生发展密切相关的Evi-1基因产物的功能，并阐明了以下内容。 Evi-1在细胞核中与TGFβ的细胞内信号转导分子之一Smad3结合并抑制TGFβ信号。据揭示，其中涉及募集HDAC1并与Evi-1相关的机制。我们还发现，Evi-1 特异性抑制各种应激信号诱导的 JNK 激活。 Evi-1 与 JNK 结合，这种结合对于 Evi-1 抑制 JNK 至关重要。 Evi-1 抑制 JNK 介导的 FasL 表达和细胞凋亡的诱导。这些结果表明，Evi-1与JNK结合，通过使其功能失活来抑制细胞凋亡，并参与细胞的恶性转化。通过这种方式，Evi-1被认为通过多种机制破坏细胞增殖控制，导致造血细胞恶性转化。