造血器腫瘍の予後に関する遺伝子診断法の開発

造血肿瘤预后遗传诊断方法的发展

基本信息

批准号：
08877167
负责人：
平井久丸
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

リンパ系腫瘍の発症における細胞周期制御因子の異常の意義を検討する目的で、細胞周期のG1期の負の制御に関与し、かつヒト悪性腫瘍で不活化をきたすことが知られている4つの癌抑制遺伝子p16、p15、Rbおよびp53遺伝子について、その不活化の頻度と様式を検討した。p15、p16、Rbおよびp53遺伝子のいずれかが不活化を受ける頻度はリンパ系腫瘍において44%であり、これら4つの癌抑制遺伝子がその発症に極めて重要な役割を果たしていることが判明した.リンパ系腫瘍において個々の遺伝子の不活化は、互いにほぼ独立に生じること、および複数の癌遺伝子の不活化は腫瘍に、より強い増殖能を付与しうることが示唆された.さらに生命予後との相関を検討する目的で、これらの遺伝子の変異と生命予後との関連性につき比較検討を行った。ALLではp53遺伝子に変異のある症例、またNHLでは少数例の検討ではあるもののp16遺伝子の不活化のある症例が予後不良を示したことにより、これら細胞周期制御に関連する癌抑制遺伝子の不活化はリンパ系腫瘍の発生に重要であるとともに、予後因子としても重要であることが示唆された。これらの遺伝子異常を引き起こす、ひとつの要因であると考えられるDNAミスマッチ修復遺伝子の関与の有無についても解析を行う目的で、白血病、悪性リンパ種の細胞株におけるDNAミスマッチ修復遺伝子MLH1、MSH2、MSH3、MSH6の異常の有無を検討した。造血器系腫瘍細胞株43種について解析を行った結果、3種類の細胞株でMLH1遺伝子の異常を認め、これらはいずれもリンパ系腫瘍由来の細胞株であった。また、2種類の細胞株でMSH6遺伝子の異常を認め、これらもリンパ系腫瘍由来の細胞株であった。以上の結果よりDNAミスマッチ修復遺伝子の不活化がリンパ系腫瘍の進展に重要な役割を示す症例の存在することが示唆された。

为了研究细胞周期调节因子异常在淋巴肿瘤发展中的重要性，我们研究了参与细胞周期 G1 期负调节且已知在人类恶性肿瘤中失活的四种因子。研究了抑癌基因 p16、p15、Rb 和 p53 失活的频率和模式。 p15、p16、Rb 和 p53 基因中任何一个的失活频率在淋巴肿瘤中均为 44%，表明这四种肿瘤抑制基因在肿瘤类型的发展中发挥着至关重要的作用。这些结果表明激活几乎是相互独立发生的，多个癌基因的失活可能赋予肿瘤更强的增殖能力。此外，为了考察与生命预后的相关性，我们对这些基因突变之间的关系进行了比较研究和生活预测。在 ALL 病例中，p53 基因突变的病例以及 p16 基因失活的 NHL 病例，尽管只研究了少数病例，但表明其预后不良，这不仅对疾病的发生很重要。淋巴肿瘤，也可作为预后因素。为了分析被认为是导致这些遗传异常的因素之一的DNA错配修复基因的参与，我们研究了DNA错配修复基因MLH1、MSH2、MSH3和MSH6是否存在异常。。对43种造血肿瘤细胞系进行分析的结果是，在3种细胞系中发现MLH1基因异常，这些细胞系均源自淋巴肿瘤。此外，在两种类型的细胞系中发现了 MSH6 基因的异常，这些细胞系也是源自淋巴肿瘤的细胞系。这些结果表明，在某些情况下，DNA错配修复基因的失活在淋巴肿瘤的进展中起着重要作用。