酸化的DNA損傷によるドパミン神経変性とその防御機構の研究

DNA氧化损伤引起的多巴胺神经变性及其防御机制研究

基本信息

批准号：
05F05493
负责人：
中別府雄作
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

外国人特別研究員の盛子敬は、3-ニトロプロピオン酸(3-NP)による線条体変性の機序を明らかにする目的で、腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプで3-NPを慢性投与した野生型マウスの生存率、運動機能、そして脳における8-oxoGの蓄積を詳細に解析した.その結果,3-NP投与開始から4日目から死亡するマウスが出現し、1週間後に約35-40%のマウスが死亡した。運動機能の低下も4日頃から顕著になり、投与1週間後にはロタロッドテストで80%までの運動機能低下が観察された。オープンフィールドにおける総運動距離もコントロールの30%レベルまで低下することが観察された。投与1週間後のマウス脳における8-oxoGの蓄積を免疫染色法で検討したところ、神経細胞の脱落とミクログリアの増生がみられる線条体でのみ顕著な8-oxoGの蓄積が観察された。8-oxoGは線条体の中型有棘神経細胞の核とミトコンドリアの両方に蓄積しており、TH陽性のドパミン神経終末では蓄積は見られなかった。MTH1/OGG1二重欠損マウスに3-NPを投与すると野生型に比べて顕著な行動量の低下を認め,線条体有棘神経細胞の核とミトコンドリアに8-oxoGが著明に蓄積し,神経細胞の脱落を引き起すことが明らかになった。

为了阐明3-硝基丙酸（3-NP）引起纹状体变性的机制，国外特聘研究员Takashi Moriko通过植入腹腔内的渗透泵对野生动物长期施用3-NP，对其存活率进行了详细分析， 3-NP型小鼠的运动功能和脑内8-oxoG的积累。结果，一些小鼠从开始施用3-NP后的第四天开始死亡，1周后大约有35-40只小鼠死亡。％的小鼠死亡。运动功能的下降也从第 4 天左右开始变得明显，给药后 1 周，在旋转棒试验中观察到运动功能下降高达 80%。还观察到在空旷场地行驶的总距离减少至对照的 30% 的水平。当给药一周后通过免疫染色检查小鼠脑中8-oxoG的积累时，仅在纹状体中观察到8-oxoG的显着积累，在纹状体中观察到神经元损失和小胶质细胞增殖。 8-oxoG 在纹状体中型多棘神经元的细胞核和线粒体中积累，但在 TH 阳性多巴胺能神经末梢中未观察到积累。当给MTH1/OGG1双缺陷小鼠施用3-NP时，与野生型小鼠相比，观察到行为活动显着降低，并且8-oxoG在纹状体棘神经元的细胞核和线粒体中显着积累。研究表明它会导致神经细胞的损失。