酸化的ストレスによる細胞死と消化管がん抑制機構におけるMUTYHの働き

MUTYH在氧化应激引起的细胞死亡中的作用及胃肠道癌症抑制机制

基本信息

批准号：
18013038
负责人：
中別府雄作
金额：
$ 8.19万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

自然突然変異の主要な原因の1つである酸化塩基8-オキソグアニンがゲノムDNAに蓄積すると複製に伴い鋳型DNA鎖中の8-オキソクアニンに対してシンとアデニンが同程度に取り込まれる。我々は,核あるいはミトコンドリアゲノムDNA中に一定量の8-オキソグアニン:アデニン対合が蓄積するとアデニンDNAグリコシラーセ活性を有するMUTYHが開始する塩基除去修復の過程デゲノム中にDNA一本鎖切断が蓄積し、結果として以下の異なる2つの経路で細胞死誘発されることを明らかにした。核ゲノムに8-オキソグアニン:アデニン対合が蓄積するとMUTYHにより開始される塩基除去修復の過程で蓄積したDNA一本鎖切断はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)により認識され、その結果活性化されたPARPに依存してApoptosis-inducing factorの核移行を伴う細胞死が誘発された。一方、ミトコンドリアゲノムに8-オキソグアニン:アデニン対合蓄積するとMUTYHに依存してミトコンドリアDNAが分解された。ミトコンドリアDNAの枯渇はミトコンドリア機能異常、すなわちATPの枯渇を引き起こし、ミトコンドリア膜の透過性の上昇をきたした。その結果、ミトコンドリアCaイオンが細胞質へ流出し、Ca依存性プロアーゼのカルパインの活性化に依存した細胞死誘発された。MUTYH欠損マウスでは自然および酸化ストレス誘導性の突然変異率ともに野生型より顕著に上昇しており、さらに消化管腫瘍も多発することを明らかにした。また、APC遺伝子変異陰性の家族性大腸腺腫症家系におけるMUTYH変異のスクリrニングを行い、一例の家系においてMUTYHの磯能喪矢を引き起す劣性変異を国内で始めて同定した。以上より、酸化ストレス下でゲノムDNAに蓄積した8-オキソグアニン:アデニン対合は突然変異を高頻度に生じるだけでなく,細胞死を誘発することが明らかになった.MUTYHは8-オキソグアニン:アデニン対合の蓄積を感知して細胞死のプログラムを起動させることでこのような突然変異を引き起こしやすい細胞を生体内から排除し、結果として発がんおよびがんの進展を抑制することが明らかになった。

当氧化的碱基8-氧氨酸（自发突变的主要原因之一）在基因组DNA中积聚，并且随着它的复制，SYNIN和腺嘌呤的含量与模板DNA链中的8-氧喹嘌呤的程度相同。我们已经表明，在脱脂组中DNA单链断裂的核或线粒体基因组DNA积累中固定量的8-氧气氨酸的积累：腺苷单链断裂的积累，这是由Mutyh用腺嘌呤DNA DNA糖基团活性引发的，导致细胞死亡诱导了两种不同的途径：DNA的繁殖型在碱基中累积的繁殖量： 8-氧气：通过聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）识别核基因组中的腺嘌呤配对积累，导致与凋亡诱导的因子的核转运相关的细胞死亡，依赖于活化的PARP。另一方面，8-氧气的8-氧气的积累：线粒体基因组中的腺嘌呤对以mutyh依赖性方式降解了线粒体DNA。线粒体DNA的耗竭会导致线粒体功能障碍，即ATP耗竭，导致线粒体膜的渗透性增加。结果，将线粒体CA离子排出成细胞质，并诱导细胞死亡取决于CA依赖性促进蛋白的激活。 MutyH缺陷小鼠的先天和氧化应激诱导的突变率都显着高于野生型，并且发现还发生了胃肠道肿瘤。此外，在日本首次鉴定出了一个造成Isono-no-no-mothoth Mutyh箭的家族中的家族性腺瘤病系列中的mutyh突变，并在一个家族中首次鉴定出了隐性突变。从上面可以看出，在氧化应激下，在基因组DNA中积累的8-氧气配对不仅会经常引起突变，而且会诱导细胞死亡。通过感知8-氧气的积累：腺嘌呤配对并启动细胞死亡程序，已经表明，容易发生这种突变的细胞被从体内消除，从而抑制了致癌作用和癌症的发展。

项目成果

期刊论文数量（53）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Crystallization and preliminary X-ray analysis of human MTH1 complexed with two oxidized nucleotides, 8-oxo-dGMP and 2-oxo-dATP.

与两种氧化核苷酸（8-氧代-dGMP 和 2-氧代-dATP）复合的人 MTH1 的结晶和初步 X 射线分析。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Acta Crystallograph. Sect. F. Struct. Biol. Cryst. Commun. 62(12)
影响因子：
0
作者：
Nakamura;T. et al.
通讯作者：
T. et al.

The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTH1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targeting signal.

人 MTH1 基因替代外显子 2C 起始处的 GT 至 GC 单核苷酸多态性赋予氨基末端延伸，起到线粒体靶向信号的作用。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Journal of Molecular Medicine (in press)
影响因子：
0
作者：
Y.Nakabeppu;et al.;Y.Sakai et al.
通讯作者：
Y.Sakai et al.

Mutyh遺伝子欠損マウスにおける酸化ストヒス誘発腫瘍における癌関連遺伝子の突然変異解析

Mutyh基因缺陷小鼠氧化性肿瘤相关基因突变分析

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
中津可道;ら、
通讯作者：
ら、

Neonatal Ventral Hippocampal Lesions Produce an Elevation of ΔFosB-like Protein(s) In the Rodent Neocortex.

新生儿腹侧海马损伤会导致啮齿动物新皮质中 ΔFosB 样蛋白升高。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Neuropsychopharmacology 31・4
影响因子：
0
作者：
Powell K.;Binder T.L.;Hori S.;Nakabeppu Y.R.D;Weinberger Lipska B.K.;Robertson G.S.
通讯作者：
Robertson G.S.

MUTYH-null mice are susceptible to spontaneous and oxidative stress induced intstinal tumorigensis.

MUTYH 缺失小鼠易受自发和氧化应激诱导的肠肿瘤发生。