抑制性アダプターGab2によるTCRシグナル制御のinvivoにおける役割

抑制性接头 Gab2 对 TCR 信号调节的体内作用

基本信息

批准号：
16790283
负责人：
山崎晶
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790283/
关键词：
T細胞 T細胞分化 adaptor pre-TCR ITAM 胸腺細胞 T細胞抗原受容体アダプター

项目摘要

Gab2.WT Tgマウス、Gab2.deltaPro (Grb2/Gads SH3ドメインに結合するproline rich領域を欠損させたもの)TgマウスをそれぞれMHC class II拘束性のOH-II TCR Tgマウス、MHC class I拘束性のH-Y TCR Tgマウスと交配させ、胸腺におけるT細胞選択に及ぼすGab2の影響を調べた。Gab2. WT Tgマウスでは、OT-II TCRにおけるpositive selectionが顕著に減少したが、Gab2.dPro Tgでは正常であった。H-Y TCR♂で観察されるnegative selectionも、Gab2.WT Tgマウスで抑制されたがGab2.dPro Tgでは正常であった。この結果より、Gab2はpositive selection, negative selectionの負の制御因子として働き、その機能にはproline rich領域が必須であることが判明した。H-Y TCRのシステムは全身性抗原によるnegative selectionと定義されるが、近年末梢抗原(組織特異的抗原)によるnegative selectionは胸腺上皮細胞において全く異なるメカニズムで起こっていると考えられている。そこで、ラットインスリンプロモーターでOVAを発現するTgマウス(RIP-mOVA Tg)とOT-I,OT-IIとのdouble Tgによるnegative selection modelを作製し、組織特異的抗原に対するcentral tolerance獲得過程におけるGab2の役割を検討中である。

与MHC II限制的OH-II TCR TG小鼠和MHC I II类限制的H-Y TCR TG小鼠的MHC II类限制的H-I II类TCR TG小鼠和MHC分别检查了gab2在Thym上的效果，Gab2.wt tg小鼠和gab2.deltapro（与GRB2/GADS SH3结构域结合的富含脯氨酸的区域缺乏与GRB2/GADS SH3结构域结合）分别与I II级的OH-II TCR TG小鼠配对。在GAB2中，OT-II TCR中的阳性选择显着降低。 wt tg小鼠，但在gab2.dpro tg中是正常的。在H-Y TCR雄性中观察到的阴性选择在GAB2.WT TG小鼠中也受到抑制，但在GAB2.DPRO TG中是正常的。这些结果表明，GAB2充当阳性和负选择的负调节剂，并且富含脯氨酸的区域对于其功能至关重要。 H-Y TCR系统被定义为全身性抗原的负选择，但近年来，外周抗原（组织特异性抗原）的负选择已被认为是在胸腺上皮细胞中完全不同的机制中发生的。因此，我们在大鼠胰岛素启动子和OT-I和OT-II上表达OVA的TG小鼠（RIP-MOVA TG）之间创建了一个负选择模型，目前正在研究GAB2在获得针对组织特异性抗原的中央耐受性的过程中的作用。